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Genetics and beyond
Abstract: Advances in molecular tumor diagnostics have transformed cancer care. However, it remains unclear whether precision oncology has the same impact and transformative nature across all malignancies. We conducted a retrospective analysis of patients with human papillomavirus (HPV)-related gynecologic malignancies who underwent comprehensive molecular profiling and subsequent discussion at the interdisciplinary Molecular Tumor Board (MTB) of the University Hospital, LMU Munich, between 11/2017 and 06/2022. We identified a total cohort of 31 patients diagnosed with cervical (CC), vaginal or vulvar cancer. Twenty-two patients (fraction: 0.71) harbored at least one mutation. Fifteen patients (0.48) had an actionable mutation and fourteen (0.45) received a recommendation for a targeted treatment within the MTB. One CC patient received a biomarker- guided treatment recommended by the MTB and achieved stable disease on the mTOR inhibitor temsirolimus for eight months. Factors leading to non-adherence to MTB recommendations in other patient cases included informed patient refusal, rapid deterioration, stable disease, or use of alternative targeted but biomarker-agnostic treatments such as antibody–drug conjugates or checkpoint inhibitors. Despite a remarkable rate of actionable mutations in HPV-related gynecologic malignancies at our institution, immediate implementation of biomarker-guided targeted treatment recommendations remained low, and access to targeted treatment options after MTB discussion remained a major challenge.
高敏性检测舌头样品中结核分枝杆菌DNA
抽象的舌头拭子（TS）采样与定量PCR（QPCR）结合检测结核分枝杆菌（MTB）DNA是痰液测试结核病（TB）诊断的有希望的替代方法。在先前的研究中，擦拭舌头的敏感性通常低于痰液。在这项研究中，我们评估了两种提高灵敏度的策略。一方面，用于从2 ml悬浮液中浓缩舌头细菌，这些悬浮液从高容量的泡沫拭子样品中洗脱。将沉淀重悬于500 µL悬浮液中，然后在双目标qPCR之前机械裂解以检测MTB插入元件为6110，为1081。分级实验表明，可沉积分数中存在临床拭子样品中的大多数MTB DNA信号（99.22％±1.46％）。当适用于从124个具有推定性结核病的南非人收集的存档泡沫拭子时，该策略表现出83％的敏感性（71/86）和100％特异性（38/38），相对于痰液微生物学参考标准（MRS; Sputum; Sputum; sputum; sputum; sputum; sputum; sputum; sputum; sputum; sputum; sputum; sputum; sputum; sputum; sputum; sputum; sputum; sputum》;第二种策略使用了序列特异性磁捕获（SSMAC）来浓缩从MTB细胞释放的DNA。该方案是在存档的Copan floqswabs蜂拥而至的木材样品上进行了评估，这些拭子样品是从128个具有推定性结核病的南非参与者中收集的。将洗脱为500 µL缓冲液的材料机械裂解。通过蛋白酶K消化悬浮液，与生物素化的双靶寡核苷酸探针杂交，然后使用磁分离浓缩约20倍。在对浓缩物的双目标qPCR测试后，该策略相对于痰液MRS表现出90％的敏感性（83/92）和97％的特异性（35/36）。这些结果指向了用于检测TS中MTB DNA的可自动性高敏性方法的道路。
对结核病感染的先天和适应性免疫
结核病（TB）仍然是迄今为止传染病死亡率的主要原因之一。根据世卫组织发布的最新“全球结核病报告”，2022年有1060万例新病例和130万人死亡（1）。因此，结核病仍然是世界上最致命的传染病，仅在2019年至2021年大流行期间被Covid-19超过了。tb是由结核分枝杆菌（MTB）引起的，该结核病是由罗伯特·科赫（Robert Koch）在1882年识别的。减少MTB感染传播的基本支柱之一是准确且快速的诊断。当前的结核病诊断包括培养，涂片，GenExpert MTB/RIF（XPERT），干扰素释放分析（IGRAS），成像检查等。但是，传统的细菌培养物生长发现是耗时的。基于酸性染色的涂片诊断的敏感性很低。 XPERT对于发展中国家的广泛临床用途却是昂贵且不切实际的，尽管它既快速又敏感。 IGRAS无法区分无症状的潜在结核病感染和活动性结核病疾病。成像检查的特定景点很低（2-4）。因此，结核病的诊断仍然具有挑战性。在这本社论中，我们介绍了一个研究主题，其中包括许多研究，这些研究研究了TB诊断中的新型诊断方法，以及几篇重点介绍不同主题的评论论文，并指出了未来研究的方向。抗原ESAT -6/CFP10（EC），是MTB的蛋白质，在BCG菌株中不存在，在IGRA诊断中已被广泛用作MTB刺激剂。Phat等。Phat等。在一项前瞻性队列研究中，Yuan等人。 招募了357例患者，以评估该EC皮肤测试的敏感性和特定性，该患者是通过皮内注射重组EC蛋白进行的。 他们的数据表明，根据临床参考标准，对患者EC皮肤测试的敏感性和特定性为71.52％和65.45％。 通过靶向和基于知识的方法研究了抗TB化学疗法期间脂质相关基因的表达，以评估脂质的潜在使用 -在一项前瞻性队列研究中，Yuan等人。招募了357例患者，以评估该EC皮肤测试的敏感性和特定性，该患者是通过皮内注射重组EC蛋白进行的。他们的数据表明，根据临床参考标准，对患者EC皮肤测试的敏感性和特定性为71.52％和65.45％。通过靶向和基于知识的方法研究了抗TB化学疗法期间脂质相关基因的表达，以评估脂质的潜在使用 -
慕尼黑综合癌症中心分子肿瘤委员会介绍的胆道癌患者的回顾性分析
摘要背景和目的随着精准肿瘤学在胆道癌 (BTC) 中的重要性日益增加，这项回顾性单中心分析的目的是描述接受全面基因组分析 (CGP) 并在 CCCMunich LMU 分子肿瘤委员会 (MTB) 中讨论的 BTC 患者的临床和分子特征。患者和方法在这项单中心观察研究中，我们纳入了 2017 年 5 月 29 日至 2022 年 7 月 25 日在机构 MTB 中讨论过的肝内胆管癌 (iCCA)、肝外 CCA (eCCA) 和胆囊癌 (GB) 的 BTC 患者。对患者进行随访至 2023 年 1 月 31 日。通过审查病历和 MTB 建议回顾性收集数据。结果共有 153 例病例在 MTB 登记，中位随访时间为 15 个月。 81.7% 的患者检测成功。CGP 在 35.3% 的 BTC 患者中检测到可靶向改变（最常见的是 ARID1A/ERBB2/IDH1/PIK3CA/BRAF 突变和 FGFR2 融合）。46.4% 的患者建议进行分子引导治疗。其中，19.4% 的患者实施了靶向治疗。在接受推荐治疗的患者中，反应率为 57%，中位总生存期为 19 个月（未治疗组为 8 个月）。无进展生存比为 1.45 表明分子引导治疗具有临床益处。结论与之前的工作一致，我们的系列研究证明了在 BTC 患者中进行全面基因组分析的可行性和临床效用。随着在 BTC 中具有临床活性的靶向药物数量不断增加，CGP 应该成为管理这类患者的标准治疗方法。
将激酶抑制剂鉴定为潜在的宿主定向...
抗菌素耐药性的出现迫切需要针对致命细菌物种的13种治疗策略。在这项研究中，我们研究了激酶抑制剂作为宿主定向疗法（HDTS）的14个潜力，用于打击由细胞内细菌引起的15种传染性疾病，特异性沙门氏菌Typhimurium（STM）和16个结核病结核菌（MTB）。，我们使用18个基于人类细胞系和原发性19个巨噬细胞的STM和MTB的细胞内感染模型，使用18个已发表激酶抑制剂集（PKIS1和PKIS2）筛选了来自两个已发表激酶抑制剂集（PKIS1和PKIS2）的17个已知靶标轮廓（PKIS1和PKIS2）的17个已知靶标轮廓。此外，使用20种斑马鱼胚胎感染模型评估了化合物的体内功效。我们的激酶抑制剂筛查确定了STM的14个命中化合物21和MTB的19种命中化合物，这些化合物有效地针对细胞内细菌，宿主细胞有22种无毒。进一步的验证实验表明，大多数23个STM HIT化合物的高疗效以及它们在细胞系24和原发性巨噬细胞中完全清除细胞内感染的能力。从这些结构相关的STM HIT化合物，25 GSK1379738A和GSK1379760A中，在感染的26个斑马鱼胚胎中对STM表现出显着的有效性。针对细胞内MTB的活性化合物包括27种莫菲诺 - 米达佐/三唑 - 吡啶酮酮，专门针对激酶PIK3CB和28个PIK3CD，以及2-氨基苯二甲咪唑以及靶向BLK，ABL1和TRKA。31总体而言，这项研究29提供了对作用于宿主 - 病原体界面作用的关键激酶靶标，30种新型激酶抑制剂作为细胞内细菌感染的潜在HDT。
针对细胞色素氧化酶进行药物开发……
Geotn Ecoli Mabs Msmeg Mav Mmar Mbovis Mtb Geotn 100 - - - - - - - Ecoli 29 100 - - - - - - Mabs 29 37 100 - - - - - Msmeg 29 36 74 100 - - - - Mav 28 36 - 747 - 703 - Mmar 77 80 100 - - Mbovis 28 35 73 79 80 84 100 - Mtb 28 35 73 79 80 84 100 100 Geotn – G. thermodenitrificans;大肠杆菌——大肠杆菌； Mabs——脓肿分枝杆菌； Msmeg – M. smegmatis；小牛 – 219
分枝杆菌中 CarD 的转录调控受基础启动子动力学指导
细菌病原体，如结核分枝杆菌 ( Mtb )，利用转录因子来使其生理适应宿主内的不同环境。 CarD 是一种保守的细菌转录因子，对 Mtb 的生存至关重要。与通过结合特定 DNA 序列基序来识别启动子的传统转录因子不同， CarD 直接与 RNA 聚合酶结合，以在转录起始期间稳定开放复合中间体 (RP o )。我们之前使用 RNA 测序表明，CarD 能够在体内激活和抑制转录。然而，尽管结合任何 DNA 序列，CarD 如何在 Mtb 中实现启动子特异性调控结果仍不清楚。我们提出了一个模型，其中 CarD 的调控结果取决于启动子的基础 RP o 稳定性，并使用来自具有不同 RP o 稳定性水平的一组启动子的体外转录来测试该模型。我们表明，CarD 直接激活 MTB 核糖体 RNA 启动子 rrnA P3 (AP3) 的全长转录本产生，并且 CarD 的转录激活程度与 RP o 稳定性呈负相关。利用 AP3 的延伸 -10 和鉴别器区域中的靶向突变，我们表明 CarD 直接抑制形成相对稳定 RP o 的启动子的转录。DNA 超螺旋也会影响 RP o 稳定性并影响 CarD 调控的方向，这表明 CarD 活性的结果可受启动子序列以外的因素调控。我们的研究结果为 RNA 聚合酶结合转录因子（如 CarD）如何根据启动子的动力学特性发挥特定的调控结果提供了实验证据。
明天的肿瘤学实验室：分子肿瘤板和精密医学
Regional model V. Guarneri Institutional model G. Pruneri MTB "Live" presentation of exemplary clinical cases in solid neoplasms with focus on the druggatability panel: M. Airoldi, F. Biello, G. Grignani, S. Indraccolo, M. Milella, F. Pepe Conclusi A. Gennari, V. Guarneri closureRegional model V. Guarneri Institutional model G. Pruneri MTB "Live" presentation of exemplary clinical cases in solid neoplasms with focus on the druggatability panel: M. Airoldi, F. Biello, G. Grignani, S. Indraccolo, M. Milella, F. Pepe Conclusi A. Gennari, V. Guarneri closure
社论：结核和体液免疫
结核分枝杆菌（MTB）引起的结核病（TB）仍然是强大的全球健康威胁，在世界上近四分之一的人口中占据了巨大的健康威胁。完全了解与MTB的自然保护防御涉及的免疫成分是控制这种流行病的关键步骤。不幸的是，尽管有数十年的免疫学和结核病研究共同开发，我们仍然缺乏有效的疗法和疫苗，这些疗法和疫苗可赋予免疫力。两家科学的平行进展使一个领域的历史进步对另一个地区产生了很大的影响，反之亦然。例如，构成细胞免疫学基础的大部分是基于MTB作为研究延迟型超敏反应的理想模型。结果，从TB场得出的观察结果通常被推广到免疫病理学和疫苗学的其他领域。这样的概括之一是假设T细胞反应（免疫系统的非常破坏性的武器）是针对细胞内细菌的主要保护机制。因此，结核病研究强调了细胞介导的免疫（CMI），尤其是CD4+和CD8+ T细胞在对抗MTB中的作用（1-14）。然而，旨在促进一级T助手（TH1）细胞反应的疫苗候选者未能控制这种感染（15-17），这表明免疫系统的其他组件对于保护至关重要。的确，新兴的证据（18-27），包括我们自己的发现（28 - 30），正在通过强调对宿主防御TB的官能免疫的关键贡献来重塑这一观点。本社论综合了对结核病中体液免疫的当前理解，增强诊断和疫苗策略的潜力以及细胞和体液反应之间的相互作用。我们的目的是提供一系列选定的手稿，以阐明B细胞和抗体对MTB等细胞内病原体无效的误解，这一假设受到了最近的研究，表明体液免疫不仅是相关的，而且在TB中具有潜在的保护性。在结核病研究中挑战当前教条所需的一种令人发指的反射是组织作为针对入侵微生物的免疫反应类别的关键策划者的想法（31）。因此，肺必须确定效应机制的最终组合，以确保杆菌清除率，同时保留组织的局部结构。考虑到这一点，在局部微环境中唤起这种破坏性刻板印象的反应有什么好处，以允许气体交换的重要功能？也许是
在患有艾滋病毒的人-E -4
•源自2种免疫原性MTB抗原（MTB39A和MTB32A）的重组融合蛋白（M72）•GSK专有辅助系统（AS01 E-4）•GSK赞助的阶段1和2阶段和2阶段的临床试验，包括2次疫苗，包括2种人口范围（包括人口范围）