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癫痫
图形摘要。癫痫：当前的理解和未来方向。图形摘要总结了癫痫研究和管理的关键方面。全球影响强调了癫痫病的重大流行，影响了全世界超过5000万人，大约30％的患者对当前治疗有抵抗力。“机制和病理生理学”部分强调了根本原因，包括离子通道功能障碍，星形胶质细胞作用，MTORC1信号传导和氧化应激。“心理社会方面”概述了诸如持续的污名，生活质量影响以及对公共教育的需求等挑战。治疗的进展包括生酮饮食变体，迷走神经刺激，磁共振引导的激光间质热治疗callosotransy（MRGLITT CC）和靶向干预措施。未来的研究优先级被概述，重点是计算建模，个性化治疗，基因治疗和跨学科方法。结论强调了将分子研究与社会级别策略结合到全面癫痫管理的综合方法的必要性
心脏结节病的依赖小鼠模型
方法和结果：CD11C +细胞（TSC2 FL/FL CD11C-CRE; TSC2 KO）中有条件缺失的小鼠的心脏表型，由组织学和免疫学染色确定。进行了胸膜超声心动图和浸润性血液动力学测量，以评估心肌功能。TSC2 KO动物用MTOR抑制剂Everolimus或Bay11-7082（核因子-KB抑制剂）处理。对MTOR信号的激活对心脏突然死亡受害者的心肌样本进行了评估，并具有心脏结节后病后诊断。 CD11C +细胞中MTORC1信号传导的慢性激活足以引发心脏中粒状浸润的逐渐积累，这与纤维化增加，心脏功能受损，plakogoglobibin降低，plakogoglobin表达降低，降低plakogoglobin表达，并降低了粘合蛋白43分布，可用于生命的生物疗法。 用MTOR抑制剂Everolimus治疗的小鼠分辨出肉芽肿，预防纤维化并改善心脏功能障碍。 在线，在患有心脏结节病的猝死受害者的心脏中检测到CD68 +巨噬细胞中MTOR信号传导的激活。对MTOR信号的激活对心脏突然死亡受害者的心肌样本进行了评估，并具有心脏结节后病后诊断。CD11C +细胞中MTORC1信号传导的慢性激活足以引发心脏中粒状浸润的逐渐积累，这与纤维化增加，心脏功能受损，plakogoglobibin降低，plakogoglobin表达降低，降低plakogoglobin表达，并降低了粘合蛋白43分布，可用于生命的生物疗法。用MTOR抑制剂Everolimus治疗的小鼠分辨出肉芽肿，预防纤维化并改善心脏功能障碍。在线，在患有心脏结节病的猝死受害者的心脏中检测到CD68 +巨噬细胞中MTOR信号传导的激活。
双PI3K-MTORC1/ ... div>的I期剂量升级研究
摘要◥目的：本I阶段研究评估了PI3K/MTORC1/2双重抑制剂Gedatolisib与碳蛋白和紫杉醇结合的安全性，耐受性，小麦克甲酸和初步活性。患者和方法：接受≤2次先前化学疗法治疗的晚期实体瘤的患者在第1、8、15和22天接受静脉注射Geda-tolisib（根据剂量水平为95、110或130 mg）；在第8天（协议修正案之后的第1天）卡铂（AUC5）；每28天，在第8、15和22天，在第8、15和22天（1、8和15）的80 mg/m 2的紫杉醇每28天。第6周期后没有疾病的患者接受了维持Gedatolisib直至进展。 结果：17例患者被招募[11个卵巢（10个透明细胞卵巢癌，CCOC），4个子宫内膜，2个肺癌]。 先验化学疗法的中位数为1（范围0-2）。 中值第6周期后没有疾病的患者接受了维持Gedatolisib直至进展。结果：17例患者被招募[11个卵巢（10个透明细胞卵巢癌，CCOC），4个子宫内膜，2个肺癌]。先验化学疗法的中位数为1（范围0-2）。中值
RAS（ON）G12C选择性和多... 的组合 rmc-5127，是一种口服生物可利用的RAS（ON）G12V选择性的三重复合抑制剂，是CNS-PENETRANT 双胃mTORC1选择性抑制剂优于雷帕霉素，并在肿瘤模型中诱导凋亡细胞死亡，并具有多活化的MTORC1 RMC-6236的初步临床活性，一种一类，RAS选择性，三重复合物RAS RAS多（ON）抑制剂的临床活性
n = 3-15 rmc-6291以100或200＃mg/kg po qd的剂量； RMC-6236在从左到右的每种治疗中的25 mg/kg PO QD异种移植物均应：NCI-H2122，CTG-2026，CTG-2536，NCI-H2030，LXFA-1335，LUN055，LUN055，CTG-2579，CTG-2579和LUN092 *** p <0.000; **** p <0.0001通过对数秩检验，用于在km Analysis上的指定比较
利用微生物生产植物源抗癌药物
TME 和周围细胞中的 MHC-II + DCs。为了研究髓系细胞表达的 PD1 在骨髓生成和肿瘤生长中的作用，作者生成了髓系细胞特异性 PD1 缺陷小鼠。这些小鼠对肿瘤生长的抵抗力与整体 PD1 缺陷小鼠相同。与整体 PD1 缺陷小鼠类似，髓系细胞 PD1 缺陷小鼠在 TME 中表现出更少的 MDSC 和更多的巨噬细胞和 DC。髓系谱系承诺的这种免疫原性偏差与 IRF8 增加有关，IRF8 是一种与骨髓生成有关的主要转录因子。Strauss 等人的工作与之前的研究一致，表明 MDSC 诱导因子（如 G-CSF）下调 IRF8 会导致 TME 中的骨髓生成转向 MDSC [ 7 ]。 G-CSF 刺激缺乏 PD1 的 MPC 可增强 ERK1/2、mTORC1 和 STAT1 通路的激活，这些通路已知可促进免疫原性髓系分化。然而，还需要更多努力来阐明如何通过 IRF8 对缺乏 PD1 的 MPC 进行转录编程。
靶向谷氨酰胺溶解显示出在泼尼松龙敏感的和代谢重新连接的抗泼尼松龙的抗性B细胞儿童急性急性淋巴细胞性白血病细胞
摘要：复发儿童急性淋巴细胞白血病（CALL）的患者的预后仍然很差。治疗失败的主要原因是耐药性，最常见于糖皮质激素（GC）。泼尼松龙敏感和耐药性淋巴细胞之间的分子差异未得到充分研究，从而排除了新型和靶向疗法的发展。因此，这项工作的目的是阐明匹配的GC敏感和耐药细胞系之间分子差异的至少某些方面。为解决这个问题，我们进行了整合的转录组和代谢组学分析，该分析表明，缺乏对泼尼松龙的反应可能是由于氧化磷酸化，糖溶解，氨基酸，丙酮酸和核苷酸生物合成的变化而受到的基础，以及MTORC1和MyC的激活以及Myc的激活，以及Myc的激活，以及Myc的激活。试图通过三种不同的策略探索我们分析中抑制一种打击的潜在治疗作用，以三种不同的策略为目标，它们针对谷氨酰胺 - 谷氨酸 - α-酮戊二酸轴轴，所有策略都受损了，这些策略都受损了，这些策略受损，线粒体呼吸和ATP产生和诱导了凋亡。因此，我们报告说，泼尼松龙的抗性可能伴随着相当大的转录和生物合成程序的重新布线。在这项研究中确定的其他可药物靶标的抑制作用抑制谷氨酰胺代谢在GC敏感的敏感性中呈现了一种潜在的治疗方法，但更重要的是，在GC耐药的呼叫细胞中。最后，在复发的背景下，这些发现可能在临床上具有相关性 - 在公开可用的数据集中，我们发现基因表达模式表明，体内耐药性的特征在于与我们在体外模型中发现的相似代谢失调。
晶圆尺度和通用范德华金属半导体触点
B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的高风险亚型经常与异常激活酪氨酸激酶（TKS）有关。这些包括由BCR-ABL驱动的pH+ B-all，以及类似pH的B-all，它带有其他染色体重排和/或基因突变，这些突变激活TK信号传导。目前，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）dasatinib被添加到化学疗法中，作为pH+ B-all的护理标准，并且在临床试验中对TKIS进行了测试，以供PH样B-all。然而，即使在针对驱动癌基因的TKI治疗的细胞中，白血病微环境中的生长因子和营养也可以支持细胞周期和存活。这些刺激在激酶MTOR上汇聚，其升高的活性与预后不良有关。在pH+和pH样B-全部的临床前模型中，mTOR抑制剂强烈增强了TKI的抗白血病效率。尽管在B-all中靶向MTOR的概念性有很强的概念基础，但在临床上测试的第一代MTOR抑制剂（Rapalogs和MTOR激酶抑制剂）尚未显示出明确的治疗窗口。这篇评论的目的是将新的治疗策略引入类似于pH的B-All的管理。我们讨论了靶向MTOR的新方法，以克服先前MTOR抑制剂类别的局限性。一种方法是应用对MTOR复合物-1（MTORC1）选择性的第三代双层抑制剂，并以间歇性给药显示临床前的效率。一种独特的非药物方法是将营养限制用于恶性B-所有细胞中的靶向信号传导和代谢依赖性。这两种新方法可以增强pH样白血病中的TKI效率并提高生存率。
雷帕霉素抑制大鼠海马的Ca3区域中的mTOR/p70s6k激活，并损害长期记忆
本研究旨在确定CA3锥体神经元中的MTOR途径及其下游效应子P70S6K是否在胆碱能输入的调节下，以触发长期记忆的形成，类似于我们在CA1 Hippocampus中所证明的。我们使用成年Wistar大鼠的降低抑制作用测试进行了体内行为实验，以评估不同条件下的记忆形成。我们研究了雷帕霉素（雷帕霉素，雷帕霉素，一种MTORC1形成的抑制剂，Scopolamine，一种毒蕈碱受体拮抗剂或麦卡米胺，一种烟碱受体拮抗剂，对短期和长期记忆形成以及MTOR途径的功能。收购是在I.C.V. 30分钟后进行的。注射雷帕霉素。采集后进行1H，4H或24H进行召回测试。我们发现（1）CA3锥体神经元中的MTOR和P70S6K激活参与了长期记忆形成。 （2）雷帕霉素在4H时显着抑制MTOR和P70S6K激活，并在获取后长期记忆障碍； （3）Scopolamine损害了短期但不长期记忆，MTOR/p70s6k在1H激活时会提前增加，然后更长的时间稳定； （4）甲基胺和scopolamine共同给药在1H和4H时损害了短期记忆，并减少了Scopolamine诱导的MTOR/P70S6K激活时1H和4H激活的增加； （5）甲基胺和东pol碱治疗不会损害长期记忆的形成； （6）出乎意料的是，雷帕霉素增加了小胶质细胞中的MTORC2激活。我们的结果表明，在CA3锥体神经元中，mTOR/ p70s6k途径在胆碱能系统的调节下，并且参与了长期记忆编码，并且与海马 div> div>的CA3区域一致
泛素化在肿瘤发生和靶向药物发现中的作用
泛素化是一种重要的蛋白质翻译后修饰（PTM），在控制底物降解过程中起着至关重要的作用，进而介导各种蛋白质的“数量”和“质量”，确保细胞稳态并保证生命活动。泛素化的调控是多方面的，不仅在转录和翻译后水平（磷酸化、乙酰化、甲基化等）起作用，而且在蛋白质水平（激活剂或抑制剂）起作用。当调控机制异常时，改变的生物学过程可能随后诱发严重的人类疾病，特别是各种类型的癌症。在肿瘤发生中，改变的生物学过程涉及肿瘤代谢、免疫肿瘤微环境（TME）、癌症干细胞（CSC）干性等。在肿瘤代谢方面，一些关键蛋白如RagA、mTOR、PTEN、AKT、c-Myc和P53的泛素化显著调节mTORC1、AMPK和PTEN-AKT信号通路的活性。此外，TLR、RLR和STING依赖性信号通路的泛素化也调节TME。此外，核心干细胞调节三联体（Nanog、Oct4和Sox2）以及Wnt和Hippo-YAP信号通路成员的泛素化参与维持CSC的干性。基于改变的组分，包括蛋白酶体、E3连接酶、E1、E2和去泛素化酶（DUB），许多分子靶向药物已被开发用于对抗癌症。其中，针对蛋白酶体的小分子抑制剂如硼替佐米、卡菲佐米、奥普佐米和伊沙佐米等均取得了显著的成功。此外，针对E1酶的MLN7243和MLN4924，针对E2酶的Leucettamol A和CC0651，针对E3酶的nutlin和MI‐219，以及针对DUB活性的化合物G5和F6也在临床前癌症治疗中展现出潜力。本综述总结了泛素化底物的最新进展及其在肿瘤代谢调控、TME调控和CSC干性维持方面的特殊功能，并综述了癌症的潜在治疗靶点以及靶向药物的治疗效果。
自噬相关心血管功能障碍的分子机制果蝇
作为一种高度保守的细胞过程，自噬一直是广泛研究的重点，因为它在维持细胞稳态及其在心血管发病机理中的影响方面的关键作用。在多种动物模型中已经认识到肌肉功能的下降以及神经元系统以及对压力的敏感性的提高。心血管结构和细胞功能障碍的自噬缺陷与哺乳动物和果蝇中心脏的生理和病理状况有关。在这篇综述中，我们系统地分析了水果层心脏中与自噬相关的途径，并旨在为为患者开发潜在治疗以及有效的农业应用策略提供全面的理解。该分析阐明了果蝇在生理和病理条件下心血管功能中自噬的分子机制，从而对心血管疾病的发展提供了显着的见解。关键自噬相关蛋白的丧失，包括跨膜蛋白ATG9及其伴侣ATG2或ATG18，以及DMSETRIN，导致心脏肥大和果蝇的结构异常，类似于年龄依赖于年龄的心脏功能功能。自噬相关（ATG）基因家族，细胞或核骨骼层粘连蛋白以及雷帕霉素（MTOR）信号途径的机械或哺乳动物靶标在果蝇中的心脏功能中具有严重影响的果蝇功能，具有自噬激活，表现为抑制心脏层板层层板层层。本评论评估了心脏自噬的功能意义，MTORC1/C2复合物以及ATG2-AMPK/SIRT1/PGC-1α途径的轴，在哺乳动物和果实中的心脏中至关重要，导致心脏发展，成长，成熟，以及心脏体内稳态的维持。几种干预措施的有益作用增强了心脏功能，包括运动和冷应激，可以影响哺乳动物和果蝇中丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶信号传导的自噬依赖性TOR活性。练习表现出可确定的自噬并在过度时会抑制自噬，从而突出了自噬在心脏健康中的双重作用。