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可离子网络介导SH2信号蛋白中的pH依赖性变构
对于具有生理相关的预测PK A值的可离子残基，并且数据在3D结构或2D残基相互作用网络中可视化。（b）以卡通和表面格式显示的SHP2的晶体结构（PDB ID：2SHP）。蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTP）结构域以灰色为灰色的SH2域颜色为黄色。（c）灰色和SH2结构域的SHP2（PDB ID：2SHP）的结构（PDB ID：2SHP）在黄色的灰色和SH2结构域中的结构。通过在球体中显示的可离子网络预测管道中通过的残基。带有预测PK A位移（青色）簇的残基，具有可离子相互作用的人（洋红色）跨磷酸酶-SH2域相互作用界面的残基。（d）在47 SHP2结构（平均值±SD）上使用硅离子化网络预测管道鉴定出的青色残基的预测PK A S的表。（e）残基的残基相互作用网络具有预测的PK A Shifts（Cyan）及其可电离相互作用器（Magenta）。边缘的长度反映了库仑相互作用的强度，在PTP-SH2相互作用界面处，较强的库仑相互作用具有更短的边缘长度（F）SHP2结构的变焦。来自A和B的网络残基显示在棒子中。残基有预测的PK a在青色和洋红色中的电离相互作用者的变化。
脑衍生的神经营养因子和相关机制，介导和影响孕激素诱导的神经保护
从历史上看，孕酮在生殖生物学的背景下进行了重要的研究。然而，现在有大量证据证明其在中枢神经系统（CNS）中的作用（CNS）与此类非生殖功能有关，包括认知和影响。在这里，我们描述了支持其脑保护作用的孕激素作用的机制，尤其着重于神经营养蛋白的作用（例如脑衍生的神经营养因子，BDNF），对其调节至关重要的受体，以及某些微氨基烷在脑部影响远母酮的影响中的作用以及某些微氨基烷的作用。此外，我们描述了证据，以支持神经胶质在介导孕酮神经保护作用方面的特殊重要性。通过对这些机制和我们自己先前发表的工作的综述，我们提供了有关为什么孕激素对脑部保护的影响可能取决于孕激素的类型（例如孕激素与合成，甲状腺乙酸甲状腺乙酸）使用的类型（例如，使用），并且我们为未来的临床疗法介绍了这种疾病的临床治疗，以使其对孕妇的未来临床治疗介绍。和创伤性脑损伤。
噬菌体肽通过聚焦靶向窗口介导精准碱基编辑
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。此版本的版权持有者于 2020 年 11 月 2 日发布。；https://doi.org/10.1101/2020.11.02.364430 doi：bioRxiv 预印本
小胶质细胞因子介导 10 Hz 重复磁刺激引起的可塑性
1 弗莱堡大学医学院解剖学与细胞生物学研究所神经解剖学系，79104 弗莱堡，德国，2 弗莱堡大学 Spemann 生物医学研究生院，79104 弗莱堡，德国，3 弗莱堡大学生物学院，79104 弗莱堡，德国，4 弗莱堡大学医学院神经病理学研究所，79106 弗莱堡，德国，5 弗莱堡大学药学研究所药物生物学与生物技术系，79104 弗莱堡，德国，6 弗莱堡大学医学院医学中心血液学、肿瘤学和干细胞移植系，79106 弗莱堡，德国，7 九州大学药学研究生院分子与系统药理学系，福冈，812-8582，日本，8弗莱堡大学信号研究中心 BIOSS 和 CIBSS，79104 弗莱堡，德国，弗莱堡大学医学院神经调节基础中心 (NeuroModulBasics) 9，79106 弗莱堡，德国，弗莱堡大学 BrainLinks-BrainTools 中心 10，79110 弗莱堡，德国
SMA 中的高 β 爆发介导双手运动任务中的预期肌肉抑制
在运动网络中，运动抑制可由感觉运动 mu 节律 (8-12Hz) 或 beta 爆发 (13-30Hz) 驱动。在本研究中，我们旨在调查 mu 或 beta 活动是否支持有效的预期抑制，这反映在肌电图 (EMG) 活动的减少中。为了测试这一点，我们在 16 名执行双手负重举重任务 (BLLT) 的成年人中记录了脑磁图 (MEG)，参与者用一只手支撑另一只手举起重物。在预期卸载时，支撑臂的肘屈肌受到抑制以防止肘部偏转。我们观察到，当屈肌抑制发生在卸载开始前约 30 毫秒时，会发生最佳姿势稳定。在此时间间隔内较强的 EMG 抑制与高伽马功率 (90-130Hz) 呈负相关，反映神经兴奋性降低，与内侧辅助运动区 (SMA) 的高 beta 功率呈正相关。相反，在 mu 范围（8-12 Hz）内未观察到显著相关性。同时，高 beta 和高 gamma 功率呈负相关。中介分析证实，gamma 功率显著介导 beta 功率与 EMG 抑制之间的关系。使用相位斜率指数的 beta 爆发概率和定向连接分析表明，高 beta 爆发从中部前额皮质 (mPFC) 和肘部相关的初级运动皮质 (M1) 传输到 SMA。我们的研究结果表明，在自愿卸载任务中，最佳时间的预期肌肉抑制是由 SMA 内兴奋性降低驱动的，这可能是由源自 mPFC-M1-SMA 网络的高 beta 爆发促进的。
prevotella copri和菌群成员介导了营养不良的治疗食品的有益作用
微生物群指导的互补食品（MDCF）制剂旨在修复营养不良的儿童的肠道群落。一项随机对照试验表明，与更热量致密的标准营养干预相比，营养不良的孟加拉国儿童的体重增加改善。来自研究参与者的元基因组组装的基因组揭示了Prevotella prevotella copri菌株的洪泛生长与MDCF-2聚糖途径的表达之间的相关性。为了测试这种相关性，在这里，我们使用与定义的年龄和洪巴生长相关的肠道肠细菌菌株定义的gnotobiotic小鼠，有或没有任何具有多疟原虫分离株与元基因组分离的基因组密切匹配。将肠道基因组学和元文字组合与宿主单核RNA测序和肠道代谢组分析结合在一起，我们确定了P. copri在代谢MDCF-2 Glycans中的关键作用，并发现其与其他微生物的相互作用，包括双歧杆菌。P. copri - 含有肠的体重增加和肠上皮细胞内的调节能量代谢。我们的结果揭示了MDCF-2与营养不良儿童的肠道菌群成员之间的结构 - 功能关系，对未来疗法有潜在影响。
可逆性表观遗传改变介导晚期转移性前列腺癌中 PSMA 表达异质性
利益冲突：PSN 曾担任 Bristol Myers Squibb、Pfizer 和 Janssen 的付费顾问。LDT 是 Alpenglow biosciences 的联合创始人和股权持有者。NHB 是康奈尔大学抗 PSMA 抗体技术专利的发明人（可在 patentscope.wipo.int 找到所有专利的列表，搜索词：Neil H. Bander）。他是 Convergent Therapeutics Inc. 的创始人、董事和顾问，PSMA 抗体技术已授权给该公司。他还是 XenImmune Therapeutics Inc. 的创始人、董事和顾问。EC 获得了 AbbVie、Astra Zeneca、Foghorn、Kronos、MacroGenics、Bayer Pharmaceuticals、Forma Pharmaceuticals、Janssen Research、Gilead、Arvina 和 Zenith Epigenetics 的赞助研究资金。 MTS 是 Sanofi、AstraZeneca、PharmaIN 和 Resverlogix 的付费顾问/受聘者，并获得了 Zenith Epigenetics、Bristol Myers Squibb、Merck、Immunomedics、Janssen、AstraZeneca、Pfizer、Madison Vaccines、Hoffman-La Roche、Tmunity、SignalOne Bio 和 Ambrx Inc. 的研究资金。JEH 报告称，Seagen 支付了顾问费，Regeneron 和 Dendreon 向其所在机构支付了研究支持费。FYF 是 Artera、BlueStar Genomics 和 SerImmune 的科学顾问委员会成员，也是 Astellas、Bayer、Blue Earth Diagnostics、Foundation Medicine、Janssen、Myovant、Novartis 和 Roivant 的付费顾问。
活性氧介导人脑器官中对多巴胺和可卡因的转录反应
摘要：成人腹前脑中的多巴胺信号传导调节行为，压力反应和记忆形成以及神经发育中调节神经分化和细胞迁移。多巴胺水平过多，包括在子宫内和成年人中使用可卡因的水平，可能会导致长期不良后果。稳态变化和病理变化的基础机制尚不清楚，部分原因是多巴胺引起的各种细胞反应以及对动物模型的依赖，这些动物模型在多巴胺信号传导中表现出特定于物种的差异。在这项研究中，我们使用了西安– tanaka的人类源自腹前脑前脑器官模型，并表征了它们对可卡因或多巴胺的反应。我们探索多巴胺或可卡因的剂量方案，以模拟急性或慢性暴露。然后，我们使用钙成像，cAMP成像和大量RNA测量来测量对可卡因或多巴胺暴露的反应。，除了暴露后的氧化应激指标外，我们还观察到炎症途径的上调。使用活性氧（ROS）的抑制剂，我们显示ROS对于可卡因暴露的多种转录反应是必需的。这些结果突出了新的反应途径，并验证了脑器官的潜力，作为研究大脑中复杂生物学过程的体外人类模型。
组织居民记忆T细胞介导粘膜免疫以复发尿路感染
Title: Tissue-resident memory T cells mediate mucosal immunity to recurrent urinary tract infection Authors: Matthieu Rousseau 1,2* , Livia Lacerda Mariano 1# , Tracy Canton 1 , Molly A Ingersoll 1,2 Affiliations: 1 Mucosal Inflammation and Immunity, Department of Immunology, Institut Pasteur, 75015 Paris, France and Inserm U1223, Paris France 2 Université Paris Cité , Institut Cochin, INSERM U1016, CNRS UMR 8104, Paris, 75014, France # current address: Institut Curie, PSL Research University, INSERM U932, 75005 Paris, France *Corresponding author matthieu.rousseau@inserm.fr One Sentence Summary: T RM are necessary and sufficient for memory to经常性UTI
表达胞嘧啶和腺嘌呤碱基编辑器的 mRNA 可有效介导体内和体外碱基校正
通过特异性校正治疗遗传病的概念几十年来一直是生物医学领域的焦点。理想的解决方案是提供一种精确的方法来永久修复此类突变而不会引入新的错误。早期的基因编辑尝试涉及使用锌指核酸酶、TALEN 和 CRISPR-Cas9 核酸酶在特定位点引入双链断裂，以刺激与外源供体 DNA 模板的同源重组以纠正缺陷。然而，这些技术也会以高频率引入插入/缺失。在这里，我们评估了瞬时 mRNA 治疗引入永久性单碱基编辑的潜力。碱基编辑器通过创新的改良 Cas9 系统提供了在体内纠正单点突变的潜力。胞嘧啶碱基编辑器 (CBE) 使用与胞嘧啶脱氨酶和尿嘧啶 DNA 糖基化酶抑制剂融合的 Cas9 切口酶。当引导链将胞嘧啶-鸟嘌呤碱基对导向基因组中的特定位置时，小窗口中的胞嘧啶-鸟嘌呤碱基对会高效地转化为胸腺嘧啶-腺嘌呤对，且插入/缺失最少。同样，腺嘌呤碱基编辑器 (ABE) 使用实验室进化的与 Cas9 切口酶融合的脱氧腺苷脱氨酶将腺嘌呤-胸腺嘧啶碱基对转化为胞嘧啶-鸟嘌呤对。与基于核酸酶的方法相比，使用碱基编辑器可增加靶向编辑频率，同时大大减少脱靶插入/缺失的形成。与病毒载体和质粒相比，mRNA 具有以下主要优势：1) 降低载体整合风险；2) 能够编辑难以转染的非分裂细胞，因为 mRNA 靶标是细胞质而不是细胞核；3) 可在体内重复给药，这对于病毒载体来说具有挑战性，因为衣壳存在免疫反应；4) 瞬时表达，这对于最大限度提高基因组编辑应用的特异性非常理想。在这项研究中，我们比较了 HEK293 细胞中经过序列优化、化学修饰的 CBE 和 ABE mRNA。Western blot 分析显示，与未修饰的 mRNA 相比，经过 5-甲氧基尿苷修饰、经过序列优化的 mRNA 表达更高。在培养细胞中，mRNA 的编辑频率高于质粒载体。我们展示了使用一个碱基编辑器 mRNA 同时编辑多个位点以及编辑以前无法访问的基因组位点的能力。这些结果证明了碱基编辑技术的深远潜力。最后，我们开发了一种小鼠模型，使用注射到小鼠受精卵中的 BE4max 变体 mRNA，该模型将用于在未来的研究中测试体内 ABE 校正。