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通过语言模型增强的靶向分子生成增强的增强学习
开发新药是费力且昂贵的，要求大量的时间投资。在这项研究中，我们引入了一种创新的De-Novo药物设计策略，该策略利用了语言模型为特定蛋白设计有针对性的药物的能力。使用近端政策优化（PPO）采用加固学习（RL）框架，我们重新确定了模型以获取为量身定制的蛋白质目标的药物的策略。我们的方法集成了复合奖励功能，结合了药物目标相互作用和分子有效性的考虑。在进行RL调整后，我们的方法表明了令人鼓舞的结果，分子有效性，相互作用的效率和关键化学性能的产生显着提高，可在分子体重（MW）和4.47的二十五（QED）上获得65.37的量化药物（QED）的定量估计（321.55），以及4.47的作品（MW）和4.47的作者。此外，在产生的药物中，只有0.041％的人不显示新颖性。
使用化学语言模型进行药物设计的目标感知分子生成*
生成性药物设计是药物发现的一种很有前途的方法，其目的是从头开始创建具有所需药理特性的新型分子/化合物，而不依赖于现有的模板或分子框架 [ 2 , 3 ]。传统的基于筛选的方法，例如高通量筛选、虚拟筛选和新兴的基于深度学习的筛选 [ 4-7 ]，通常从包含 104 至 108 个分子的库中寻找候选药物 [ 8-10 ]，而生成性药物设计能够探索广阔的化学空间，据估计其中包含超过 1060 种可行化合物 [ 11 ]。因此，它有可能识别尚未充分探索的化合物类别和现有库中不存在的新化合物。这对于没有命中化合物（药物设计的起点）的靶蛋白和对现有药物产生耐药性的靶蛋白尤其重要。生成建模技术极大地增强了药物设计能力。近年来，得益于自回归模型 [ 18 ]、生成对抗网络 (GAN) [ 19 ]、变分自编码器 (VAE) [ 20 ] 和扩散模型 [ 12 ] 等创造性人工智能技术，越来越多的方法被提出来根据目标蛋白的信息来指导类药物化合物的生成。这些方法通过探索以目标靶标为条件的化学空间，证明了利用深度学习进行基于靶标的生成药物设计的可行性。然而，通常缺少生物物理或生化分析的验证 [ 21 ]，因为大多数生成的化合物缺乏类药物化合物令人满意的理化性质，例如合成可及性。换句话说，尽管现有的方法生成了大量新型化合物，但它们难以证明其能够提供有效的候选化合物，从而提高现实世界的药物发现效率。因此，我们提出了一种名为 TamGen（目标感知分子生成）的方法。 TamGen 具有类似 GPT 的化学语言模型，旨在生成类似药物的化合物，其灵感来自大型语言模型 [ 22 ] 的成功。生成式预训练 Transformer [ 23 ] (GPT) 是大型语言模型的支柱，它不仅能生成文本 [ 22 ]，还能生成图像 [ 24 ] 和语音 [ 25 ]，还能理解
gldm：用约束图潜扩散模型击中分子生成
Conghao Wang获得了中国西安北大学的计算机科学技术学士学位。 他目前是新加坡南南技术大学计算机科学与工程学院的博士候选人。 他的重点是将可解释的AI应用于药物机理预测的应用，以及使用生成模型的小分子和生物制剂的从头设计。 Hiok Hian Ong获得了新加坡南南技术大学的工程科学学士学位（计算机科学）和科学硕士（技术管理）。 他目前正在担任机器学习工程师。 他的研究兴趣在于生物信息学，神经网络和机器学习之间的交集。 Shunsuke Chiba于2006年在东京大学Koichi Narasaka教授的监督下获得了博士学位。 2007年，他从事独立职业，担任新加坡南南技术大学（NTU）学院的独立职业，他目前是化学教授。 他的研究小组着重于从根本上新颖和实用的合成反应和催化的发展，这些反应和催化对于有效供应了药物兴趣的复杂有机分子。 Jagath Rajapakse是新加坡南南技术大学计算机科学与工程学教授。 他拥有莫拉图瓦大学，斯里兰卡大学的电子和电信工程学士学位，以及美国布法罗大学的电气和计算机工程的MS和PHD学位。 收到：2023年11月19日。Conghao Wang获得了中国西安北大学的计算机科学技术学士学位。他目前是新加坡南南技术大学计算机科学与工程学院的博士候选人。他的重点是将可解释的AI应用于药物机理预测的应用，以及使用生成模型的小分子和生物制剂的从头设计。Hiok Hian Ong获得了新加坡南南技术大学的工程科学学士学位（计算机科学）和科学硕士（技术管理）。他目前正在担任机器学习工程师。他的研究兴趣在于生物信息学，神经网络和机器学习之间的交集。Shunsuke Chiba于2006年在东京大学Koichi Narasaka教授的监督下获得了博士学位。2007年，他从事独立职业，担任新加坡南南技术大学（NTU）学院的独立职业，他目前是化学教授。他的研究小组着重于从根本上新颖和实用的合成反应和催化的发展，这些反应和催化对于有效供应了药物兴趣的复杂有机分子。Jagath Rajapakse是新加坡南南技术大学计算机科学与工程学教授。他拥有莫拉图瓦大学，斯里兰卡大学的电子和电信工程学士学位，以及美国布法罗大学的电气和计算机工程的MS和PHD学位。收到：2023年11月19日。他正在德国的认知和脑科学学院和美国国家心理健康研究所访问科学家。他正在马萨诸塞州理工学院的生物工程系访问教授。Rajapakse教授的研究工作在数据科学，机器学习，大脑成像以及计算和系统生物学领域。他目前的研究重点是开发用于诊断和治疗脑部疾病的技术和工具。他还在深入学习中研究抗癌药物发现。修订：2024年3月8日。接受：2024年3月3日©作者2024。牛津大学出版社出版。这是根据Creative Commons归因非商业许可（https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/）发行的开放访问文章，该媒介在任何媒介中允许非商业重复使用，分发和复制，前提是原始工作被正确引用。有关商业重复使用，请联系journals.permissions@oup.com
较小但强大：小分子植物纤维素生物合成抑制剂的更新
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具有单光子精度的可调谐单分子发光二极管
量子点发光二极管（QD-LED）是日常生活中使用的显示设备的例子。作为设备中使用的最新一代发光二极管（LED），量子点发光二极管（QD-LED）具有色域纯正（即颜色可通过尺寸调谐，半峰全宽（FWHM）约为几十纳米）[9]、与高清屏幕、虚拟/增强现实集成度高[4]、量子效率高、发射明亮[9]等特点，具有很好的应用潜力。自然而然，分子作为基本量子体系，启发人们只用一个分子来构造LED的概念，即单分子发光二极管（SM-LED）。它具有更高的原子经济性和集成度、通过精确有机合成可调的色纯度、可控的能带排列、避免分子间荧光猝灭等特点。[9]事实上，我们看到的物理世界就是由分子构成。因此，用单个分子作为显示像素最能体现现实世界，这也是显示器件的终极目标。然而，分子水平上的器件工程一直不是一项简单的任务。这种工程的典型例子是硅基微电子器件的小型化和摩尔定律的延续。[10]为此，通过自下而上的途径制备多功能分子器件是一种很有前途的策略。[11,12]受由单个D–σ–A分子组成的整流器的初始理论提议的推动[13]，各种功能性单分子器件，如场效应晶体管[14,15]、整流器[16,17]、开关[18,19]和忆阻器[20]，已通过长期优化功能分子中心、电极材料和界面耦合而不断改进。[11,12,21]
囊性纤维化治疗；小分子调节剂和基因治疗概述
囊性纤维化 (CF) 是一种影响白种人的缩短寿命的遗传性疾病。它是一种隐性遗传疾病，主要由影响囊性纤维化跨膜传导调节器 CFTR 蛋白编码基因的不同类型的突变引起。功能失调的 CFTR 蛋白会导致厚厚的粘液层积聚，阻塞胰管、肠道和气道，这是死亡的主要原因。囊性纤维化的治疗主要是针对症状以克服疾病的并发症。自 2010 年代初以来，实际疗法的发展已达到重大里程碑，包括小分子调节剂和基因疗法。小分子疗法依赖于小型药剂的开发，这些药剂可以通过不同的机制恢复突变的 CFTR 蛋白的功能。另一方面，基因编辑技术正在不断发展，并显示出非常有希望的结果。基因治疗需要重新定位 CFTR 基因的正确副本，以表达功能性 CFTR 蛋白。这篇评论文章讨论了小分子和基因疗法发展中的有趣进展，并重点介绍了它们的优点和局限性。
FDA 批准的小分子蛋白激酶抑制剂的特性：2023 年更新
由于包括癌症在内的许多疾病中蛋白激酶活性失调，该酶家族已成为 21 世纪最重要的药物靶点之一。FDA 批准了 72 种治疗药物，针对大约二十几种不同的蛋白激酶，其中三种药物于 2022 年获得批准。在批准的药物中，有 12 种靶向蛋白丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，四种针对双特异性蛋白激酶 (MEK1/2)，16 种阻断非受体蛋白酪氨酸激酶，40 种靶向受体蛋白酪氨酸激酶。数据表明，其中 62 种药物用于治疗肿瘤（57 种针对乳腺癌、肺癌和结肠癌等实体瘤，10 种针对白血病等非实体瘤，4 种同时针对实体瘤和非实体瘤：阿卡替尼、伊布替尼、伊马替尼和米哚妥林）。四种药物（阿布替尼、巴瑞替尼、托法替尼、乌帕替尼）用于治疗炎症性疾病（特应性皮炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎）。在 72 种获批药物中，有 18 种用于治疗多种疾病。以下三种药物于 2022 年获得 FDA 批准用于治疗这些特定疾病：阿布替尼（特应性皮炎）、富替巴替尼（胆管癌）、帕克替尼（骨髓纤维化）。除奈他舒地尔、替西罗莫司和三拉西利布外，所有 FDA 批准的药物都是口服有效的。本综述总结了所有 72 种 FDA 批准的小分子蛋白激酶抑制剂的物理化学性质，包括亲脂性效率和配体效率。
利用小分子实现抗体复合物在体内的可切换组装和功能
单克隆抗体的抗原特异性和长血清半衰期使其成为现代治疗学的重要组成部分。这些特性已被用于多种合成形式，如抗体 - 药物偶联物、双特异性抗体或 Fc 融合蛋白，以产生新型生物药物模式。从历史上看，这些新疗法是通过化学或遗传方法共价连接多个分子部分而产生的。这种不同成分的不可逆融合意味着分子的功能是静态的，由结构决定。在这里，我们报告了一种使用化学诱导二聚化结构域可切换组装功能性抗体复合物的技术的开发。这种方法通过调节小分子的剂量来实现抗体在体内的预期功能。我们证明了这种可切换的组装在体内具有三种与治疗相关的功能，包括将放射性核素偶联抗体定位到抗原阳性肿瘤、延长细胞因子的半衰期、以及激活双特异性T细胞结合抗体。
使用化学语言模型进行药物设计的目标感知分子生成
生成性药物设计有助于创建对特定致病靶蛋白有效的化合物。这开启了在广阔的化学空间中发现新化合物的潜力，并促进了创新治疗策略的发展。然而，生成的分子的实用性往往有限，因为许多设计只关注一组狭窄的药物相关特性，无法提高后续药物发现过程的成功率。为了克服这些挑战，我们开发了 TamGen，这是一种采用类似 GPT 的化学语言模型并能够生成靶标感知分子和化合物细化的方法。我们证明 TamGen 生成的化合物具有更好的分子质量和可行性。此外，我们集成了 TamGen
用单个分子检测疾病：基于纳米孔的传感器可以改变诊断
CP和电荷存储模型。a，通过数值求解Poisson – Nernst – Planck和Navier -Stokes方程获得的纳米纤维内部离子的平均浓度和–200 mV。在模拟中使用的大量离子浓度为10 mM，离子特性为K +和Cl - 。孔的表面电荷为-10 mc M –2。b，CP因子是数值模拟预测的离子浓度的函数。c，d，传统电容器的示意图，其中电荷在空间中分开，并且在换压时可以放电。e，f，一个离子负电容器的示意图，其中电荷被共定位，但仍可以随电压变化而放电。Q与V曲线的负斜率是负电容的特征。信用：自然纳米技术（2025）。doi：10.1038/s41565-024-01829-5