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单基因自闭症谱系障碍的基因编辑
自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种终生的神经发育疾病，其诊断依赖于行为表现，例如相互社交互动受损、刻板重复行为以及兴趣狭窄。然而，迄今为止，ASD 的病因仍未得到研究人员的深入研究。在过去的几十年里，基于包括单个基因突变在内的强有力的遗传证据，基因编辑技术已成为探索 ASD 发病机制的重要工具，通过构建转基因动物模型验证了遗传风险因素与 ASD 发展之间的因果关系，从而有助于开发理想的基因治疗候选对象。本综述讨论了基因编辑技术和遗传研究的进展、通过基因编辑建立的动物模型以及 ASD 的基因治疗。未来的研究应侧重于提高动物模型的有效性，可靠的 DNA 诊断和对突变功能效应的准确预测可能对基因治疗的安全应用同样重要。
单基因癫痫综合征的靶向治疗综述
截至 2021 年 10 月，在线孟德尔人类遗传数据库列出了 1,285 个与癫痫有关的基因或位点。其中一些发现促成了基因特异性疗法（有时称为“精准医疗”）的发展，开创了基于基因的癫痫治疗的新时代。精准治疗或精准医疗是指任何根据患者的潜在基因诊断设计的疗法，或经临床试验发现对特定遗传性癫痫有显著效果的疗法（即使治疗机制未知）。精准治疗的这种广义定义与不关注基因诊断的临时癫痫治疗形成对比。在这篇综述中，我们总结了单基因癫痫综合征精准治疗的现状。这些疗法多种多样，包括分子伴侣、使用或避免使用离子通道阻滞剂治疗通道病、药物重新利用、饮食、基因疗法，包括反义寡核苷酸 (ASO)、RNA 干扰 (RNAi) 和过度活跃细胞信号抑制剂 (1)。虽然对个体患者如何代谢和对抗癫痫药物的反应的遗传理解正在快速发展（即药物基因组学），并且可以被视为个性化或精准治疗，但这些进展超出了本综述的范围 (2)。在本综述中，我们根据 ILAE 提出的定义讨论了以发育性和癫痫性脑病 (DEE) 为特征的单基因癫痫综合征 (3)。我们根据其记录的疗效对精准治疗进行以下描述：
单基因自闭症谱系障碍的基因疗法
目前，基因疗法正在上升（图1）。目前在诊所使用了第一个批准的人类疾病基因疗法，我们正在经历开发中推定的基因疗法的指数升高[1，2]。制药行业开发了很大的比例，包括新的初创公司的数量同样越来越多，涉及数百万美元的投资。因此，预计基因疗法将成为包括自闭症在内的各种疾病的可能性。大多数当前的基因疗法都集中在具有强烈渗透唯一遗传原因的单基因疾病上，这在疾病机制方面已被充分理解。自闭症，该发展以单基因形式为中心。强化遗传研究证实了自闭症谱系障碍（ASD）具有强大的遗传基础，显示出高度的遗传异质性[3]。第一个重要的区别是ASD可以是唯一的临床表型或综合症。在后一种情况下，ASD是发育障碍的症状，其中包括多种表型，例如癫痫，智力障碍和畸形特征[4]。对于非综合症ASD，有多基因或多因素遗传结构的遗传证据，并且可以预期疾病的风险取决于多种环境和遗传因素的组合[5]。尽管如此，还发现单个基因突变可以以相对良性的零星非综合症ASD的形式解释疾病。相比之下，综合征ASD通常更为严重，并且在大多数情况下是潜在的单个遗传原因。对于这类ASD来说，基因疗法是最有前途的，并且第一种基因疗法现在处于发育的高级阶段（表1）。所有引起综合症ASD的已知突变导致蛋白质功能的降低，这意味着疗法应旨在旨在上调，增强或稳定健康基因产物，以补偿突变效应。有几种可以实现这一目标的技术，我们分为两类：（1）那些不修改宿主细胞基因组的技术和（2）那些（图1）。已经测试过几种技术，以治疗临床前环境中单基ASD突变的作用（表1），为基因疗法铺平了道路。在这篇综述中，我们提供了11种单基因自闭症综合症开发中当前基因疗法的概述，这些综合症是根据以前的
单基因疗法用于青光眼和视神经损伤
由于人口老龄化，青光眼的流行率是全球失明的第二大原因。在青光眼中，视神经和视网膜神经节细胞（RGC）的变性会导致视野缺陷和最终失明。升高的眼内压（IOP）是影响青光眼的最著名因素。然而，存在着青光眼的亚型，称为正常张力青光眼，与高IOP无关。最近的一项研究确定了涉及青光眼发病机理的各种因素，包括视网膜血流改变，谷氨酸神经毒性，氧化应激等（Shinozaki等，2024）。与年龄匹配的对照相比，青光眼患者可能表现出降低的神经营养因素，例如脑衍生的神经营养因子（BDNF）或睫状神经营养因子。研究表明，BDNF的眼内注射可以通过激活其高亲和力受体tromomyosin受体激酶B（TRKB）来挽救视神神经压伤小鼠模型（ONC）中的RGC。然而，配体依赖性激活的瞬时性质对该治疗的功效产生了限制。我们已经开发了多个系统，
T1D GRS：一种识别患有单基因糖尿病的儿童和青少年的工具
结果：对新诊断的高血糖症患者群应用 T1D GRS2 和阴性自身抗体可显著减少不必要检测的病例数。与单独检测自身抗体相比，检测率增加了三倍，而优先排序的灵敏度仅从 77.8% 略微下降至 72.2%。大多数未进行基因检测优先排序的单基因糖尿病病例的单一自身抗体水平较低，很可能是自身抗体检测中的假阳性。不会使用 GRS2 和自身抗体进行优先排序的单基因病例是根据临床表型进行诊断的。另一方面，两例患有 HNF1B-MODY 的单基因糖尿病病例最初未被诊断，仅因其 GRS2 值低才被识别。
碱基编辑工具在单基因疾病基因治疗中的转化潜力
全球有数百万人患有由 DNA 序列各种突变引起的罕见遗传病。罕见遗传病的传统治疗方法往往无效，因此人们对基因编辑方法寄予厚望。基于 nCas9（具有切口酶活性的 Cas9）或 dCas9（催化无活性的 DNA 靶向 Cas9 酶）的 DNA 碱基编辑系统能够在不造成双链断裂的情况下进行编辑。这些工具在不断改进，增加了它们在治疗中的潜在用途。在这篇综述中，我们描述了主要类型的碱基编辑系统及其在体外和体内实验中治疗单基因疾病的应用。此外，为了了解这些系统的治疗潜力，我们还研究了碱基编辑系统的优缺点。
ABCC8相关的单基因糖尿病，如青少年中的1型糖尿病
背景：识别由更常见的1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D）之间的单基因突变引起的糖尿病病例（T2D）是一个困难但重要的任务。我们报告了ATP结合纸盒转运蛋白子植物C成员8（ABCC8）相关的单基因糖尿病的诊断，该糖尿病是一名35岁的女性，具有保护性人类白细胞抗原（HLA）等位基因，最初在18岁时被T1d诊断出。病例报告：患者A在18岁时出现了多尿，多毒性和高血压，发现血糖> 500 mg/dl（70-199 mg/dl）和HBA1C（血红蛋白A1C）> 14％（4％-5.6％）。她的C肽无法测量，但没有尿酮。她被诊断出患有T1D并开始接受胰岛素治疗。抗体测试为阴性。她需要低剂量的胰岛素，后来持续低但可检测到的C肽。在35岁时，她被发现具有保护性HLA等位基因，基因检测显示ABCC8基因的致病突变。然后将患者成功过渡到磺酰脲治疗。讨论：青春期诊断出的单基因糖尿病通常表现出轻度至中度高血糖，积极的家族病史，在某些情况下是其他有机发现或功能障碍。本报告中的患者出现了非常高的血糖，促使T1D的诊断。当发现她具有保护性HLA等位基因时，进一步的研究表明，磺酰脲受体基因ABCC8的突变。©2023 AACE。由Elsevier Inc.出版结论：怀疑患有T1D但具有非典型临床特征的患者，例如阴性自身抗体，低胰岛素需求和C肽的持续性，应接受单基因糖尿病的基因测试。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
基因组医学：从单基因和复杂骨疾病中学到的教训
目前对单基因和复杂骨疾病的遗传研究扩大了我们对疾病生理学的理解，强调了对患者特征量身定制的医疗干预措施和治疗的需求。随着基因组研究的进展，对分子机制的新见解开始为临床决策提供支持。现在为疾病筛查，诊断，预后和治疗提供了充足的机会。持有具有遗传支持的机制的药物靶标更可能成功。因此，对药物开发过程实施遗传信息以及骨骼疾病的分子重新发现可以帮助克服药物研究中当前的缺点，包括失败的尝试和令人震惊的成本。本综述总结了骨骼领域的遗传研究成就及其在临床护理中的应用，这说明了基因组医学时代的即将出现。
荷兰股骨骨折患者
摘要非典型股骨骨折（AFF）被认为是双膦酸盐罕见关联的，在没有双膦酸盐使用的单基因骨疾病的患者中也有报道。AFF和单基因骨疾病之间的确切关联仍然未知。我们的目的是确定荷兰AFF队列中单基因骨疾病的患病率。AFF患者是从荷兰的两个专业骨中心招募的。对AFF患者的病历进行了审查，以了解单基因骨疾病的临床特征。根据美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）分类指南，对参与单基因骨疾病的37个候选基因中的全异位测序鉴定的遗传变异是由37个候选基因进行的。使用DNA阵列基因分型数据评估了候选基因重叠的拷贝数变化。该队列构成60名AFF患者（包括一对兄弟姐妹），其中95％接受了双膦酸盐。15例AFF患者（25％）具有单基因骨疾病的临床特征。其中八个（54％），包括一对兄弟姐妹，在PLS3，COL1A2，LRP5或ALPL中具有（可能）的致病变体。一名患者在不怀疑单基因骨疾病的患者中携带了可能的致病变异（2％）。总共有9名患者（15％）具有（可能）的致病变异。在一名患者中，我们在6号染色体中识别出12.7 MB缺失，包括Tent5a。©2023作者。发现表明AFF和单基因骨骼疾病，尤其是成骨的骨骼疾病和下磷酸症之间存在牢固的关系，但主要是在患有这些迷失症状症状的个体中。临床怀疑这些疾病的AFF患者（可能）致病变异的高收率强调了对AFF患者进行仔细临床评估的重要性。尽管目前尚不清楚双膦酸盐在这种关系中的相关性，但临床医生应考虑这些患者的医疗管理中的这些发现。Wiley Wendericals LLC代表美国骨骼和矿物研究学会（ASBMR）发表的《骨与矿物研究杂志》。
团队科学方法在全球范围内阐明单基因帕金森氏病
福克斯帕金森研究基金会，纽约，纽约，美国22临床研究系，迈克尔J. 福克斯帕金森研究基金会，纽约，纽约，美国23个神经遗传学实验室，美国国家卫生研究院国家卫生研究院，美国马里兰州贝塞斯达，美国马里兰州福克斯帕金森研究基金会，纽约，纽约，美国22临床研究系，迈克尔J.福克斯帕金森研究基金会，纽约，纽约，美国23个神经遗传学实验室，美国国家卫生研究院国家卫生研究院，美国马里兰州贝塞斯达，美国马里兰州