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聚谷氨酰胺脊髓小脑共济失调的基因治疗
摘要：多聚谷氨酰胺脊髓小脑共济失调 (SCA) 是由单个基因编码区胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤重复扩增引起的六种常染色体显性共济失调的异质性群体。目前，这些疾病尚无治愈或减缓疾病的治疗方法，但它们的单基因遗传为基因治疗策略的发展提供了理论依据。事实上，RNA 干扰策略已在 SCA1、SCA3、SCA6 和 SCA7 的细胞和/或动物模型中显示出有希望的发现。此外，反义寡核苷酸疗法已在 SCA1、SCA2、SCA3 和 SCA7 模型中提供了令人鼓舞的概念证明，但它们尚未进入临床试验。相反，基因编辑策略，例如成簇的规律间隔的短回文重复序列 (CRISPR/Cas9)，已被引入
靶向基因传递：落地何处
血液遗传疾病是由基因或其调控元件的突变引起的，这些突变会导致蛋白质功能失调、失调或缺失。传统的基因治疗方法是使用病毒载体将突变基因的功能性拷贝添加到患者细胞中，例如腺相关病毒 (AAV)（Mingozzi 和 High，2011）和慢病毒 (LV) 衍生载体（Naldini，2011）。这些经过修饰的病毒可以将其基因组中编码的转基因表达盒递送到细胞核中，在那里使用遗传信息。这种基因替换策略与突变无关，因此可以使患有相同疾病的患者受益，无论其基因型如何。尽管在体外和体内治疗多种单基因疾病方面取得了显著成功（ Dunbar 等人，2018 年），但在改善治疗结果和治疗具有挑战性的单基因疾病（如血红蛋白病、免疫缺陷和先天性贫血）以及多因素血液疾病（如癌症、自身免疫和感染性疾病）方面仍然存在重大障碍。除了载体特异性问题，如免疫原性和向性（ Masat 等人，2013 年； Colella 等人，2018 年）（超出了本综述的范围）之外，经典基因置换有一个主要局限性：很难在病毒载体环境中忠实地重现内源启动子的特性和基因特异性调控。组织、发育和刺激特异性基因表达需要不同基因组元件（启动子、增强子和沉默子）的复杂相互作用，这些元件可能位于基因组的较远区域，跨越几千个碱基（Schoenfelder and Fraser，2019 年）。AAV 载体是小病毒（约 4.7 kb），限制了表达盒中调控元件的选择，尤其是在递送大型转基因时（Li and Samulski，2020 年）。此外，它们主要以游离体的形式存在于非分裂细胞中，并在细胞分裂过程中逐渐丢失（Nakai 等人，2001 年；Ehrhardt 等人，2003 年；Bortolussi 等人，2014 年），这是一个主要障碍
CRISPR/Cas9 递送方法在干细胞治疗性基因编辑方面的最新进展
摘要 基因组编辑技术的快速发展为治疗肿瘤、心血管、神经退行性疾病和单基因疾病带来了新的希望。最近，成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR)/CRISPR 相关蛋白 9 (Cas9) 系统已成为一种强大的基因编辑工具，与传统方法相比，具有编辑效率高、成本低等优势。人类多能干细胞 (hPSC) 具有很强的增殖和分化潜能，已被用于干细胞治疗。二十多年来，hPSC 的潜力和 CRISPR/Cas9 基因组编辑的能力一直在改变医学遗传学的范式。由于 hPSC 被归类为难以转染的细胞，因此迫切需要开发一种合适有效的方法将 CRISPR/Cas9 递送到这些细胞中。本综述重点介绍了在干细胞中递送 CRISPR/Cas9 的各种策略。
罕见免疫疾病为基因组编辑铺平道路......
成簇的规律间隔的短回文重复序列 (CRISPR) 基因组编辑平台预示着基因治疗新时代的到来。针对危及生命的血液和免疫系统单基因疾病的创新疗法正在从半随机基因添加转变为对缺陷基因的精确修改。随着这些疗法进入首次人体临床试验，它们的长期安全性和有效性将为未来一代基于基因组编辑的医学提供参考。在这里，我们讨论了先天性免疫缺陷作为建立和推进精准医疗的疾病原型的重要性。我们将回顾基于成簇的规律间隔的短回文重复序列的基因组编辑平台修改原代细胞 DNA 序列的可行性，并描述两种新兴的基因组编辑方法来治疗 RAG2 缺陷（一种原发性免疫缺陷）和 FOXP3 缺陷（一种原发性免疫调节障碍）。
洞悉先天性心脏的遗传结构...
先天性心脏病（CHD）在多达1％的活产中观察到，这是出生缺陷导致死亡的主要原因之一。虽然数百个基因已经与冠心病的遗传病因有关，但它们在CHD发病机理中的作用仍然很少了解。这在很大程度上是对冠心病的零星性质的反映，及其可变的表现性和不完整的渗透率。我们审查了冠心病的寡聚病因的单基因原因和证据，以及从头突变，常见变体和遗传修饰剂的作用。为了进一步的机械洞察力，我们利用跨物种的单细胞数据研究了与冠心病有关的基因和小鼠胚胎心脏中涉及的基因的细胞表达特征。了解冠心病的遗传病因可能会实现精密医学和产前诊断，从而促进早期干预措施，以改善CHD患者的预后。
音乐会基因测试：肾脏疾病
“基因检测正在成为评估原因的宝贵组成部分。在某些研究中，观察到有10％的CKD患者，无论家族史如何，都携带遗传性致病性和可能的致病性变异，这些变体代表了CKD发展或进展的合理分子原因。在某些情况下，通过基因检测鉴定可起作的基因会影响CKD患者的临床管理。最近的一次Kdigo争议会议列出了以下建议，何时何时特别有用：（i）临床类别中单基因亚型的高度流行，（ii）CKD发作的幼年，（III）（iii）（iii）综合系统特征，（IV）的治疗，（iv）consigantigity and（IV）candiganigientibility andigance and Indentigity Amen and（v），（v）consigantibility and（v）cosistibility and（v）cositigity and（v）的ckd and（v）cositigity and（v）的ckd。由于晚期疾病，肾脏活检不会有所帮助时，病因未知的肾衰竭。” （第173页）
使用CRISPR-CAS9用于β-血红蛋白病的治疗基因编辑策略
随着基因编辑技术的进步，我们对基因组进行精确有效修改的能力正在以显着的速度增加，这为科学家和临床医生铺平了道路，可以独特地治疗许多以前不受欢迎的疾病。crispr-cas9，用于群集的定期间隔短的短质体重复序列和与CRISPR相关的蛋白9的缩写，是一个基因编辑平台，能够改变活细胞中基因组的核苷酸序列。这项技术正在增加遗传疾病的新基因编辑治疗方法的数量和速度。β-血红蛋白病是一组单基因疾病，尽管它们的患病率很高和长期使人衰弱的性质，但仍几乎没有可用的治疗选择。在这篇综述中，我们将讨论我们对β-血红蛋白病的遗传学和当前治疗状态的现有理解，考虑潜在的基因组编辑治疗策略，并概述了使用CRISPR-CAS9基因编辑的当前临床试验状态。
遗传咨询指南
精准诊断研究及其所属的更大规模的“沉默基因组计划”的总体目标是促进加拿大原住民在基因组诊断方面的公平性，具体做法是增加获得基因组医学的机会。精准诊断研究通过为加拿大各地 200 个患有未确诊单基因疾病的原住民（第一民族、因纽特人和梅蒂人）家庭提供全基因组测序技术以及精准诊断和改善医疗保健的可能性，朝着弥合“基因组鸿沟”迈出了一步。考虑到原住民健康和医疗保健服务的社会、政治和历史背景，遗传咨询师和其他与参与本研究的家庭接触的医疗保健提供者必须致力于提供文化安全的护理。文化安全是精准诊断研究的支柱，没有它，这项研究及其减少健康差距的目标将无法实现。一、什么是原住民文化安全？
与年龄相关黄斑变性的鉴别诊断
对年龄相关的黄斑变性（AMD）的诊断可能会对患者的生活产生重大影响。因此，考虑差异诊断是很重要的，因为这些诊断在预后，遗传，监测和治疗方面可能与AMD有很大差异。与drusen，类似drusen的变化，单基因视网膜营养不良以及许多其他罕见的黄斑疾病的AMD诊断有关其他黄斑疾病的差异诊断。在这篇综述中，提出了临床示例，以说明对AMD的替代诊断，以及何时应考虑这些诊断。These include, amongst others, patients with autosomal dominant drusen, Sorsby fundus dystrophy, pachydrusen, late-onset Stargardt disease, extensive macular atrophy with pseudodrusen (EMAP), pseudoxanthoma elasticum (PXE), North Carolina macular dystrophy, mitochondrial retinopathy, benign yellow dot黄斑病，圆顶或山脊形的斑块或黄斑telangiectasia类型2。