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血液遗传疾病是由基因或其调控元件的突变引起的，这些突变会导致蛋白质功能失调、失调或缺失。传统的基因治疗方法是使用病毒载体将突变基因的功能性拷贝添加到患者细胞中，例如腺相关病毒 (AAV)（Mingozzi 和 High，2011）和慢病毒 (LV) 衍生载体（Naldini，2011）。这些经过修饰的病毒可以将其基因组中编码的转基因表达盒递送到细胞核中，在那里使用遗传信息。这种基因替换策略与突变无关，因此可以使患有相同疾病的患者受益，无论其基因型如何。尽管在体外和体内治疗多种单基因疾病方面取得了显著成功（ Dunbar 等人，2018 年），但在改善治疗结果和治疗具有挑战性的单基因疾病（如血红蛋白病、免疫缺陷和先天性贫血）以及多因素血液疾病（如癌症、自身免疫和感染性疾病）方面仍然存在重大障碍。除了载体特异性问题，如免疫原性和向性（ Masat 等人，2013 年； Colella 等人，2018 年）（超出了本综述的范围）之外，经典基因置换有一个主要局限性：很难在病毒载体环境中忠实地重现内源启动子的特性和基因特异性调控。组织、发育和刺激特异性基因表达需要不同基因组元件（启动子、增强子和沉默子）的复杂相互作用，这些元件可能位于基因组的较远区域，跨越几千个碱基（Schoenfelder and Fraser，2019 年）。AAV 载体是小病毒（约 4.7 kb），限制了表达盒中调控元件的选择，尤其是在递送大型转基因时（Li and Samulski，2020 年）。此外，它们主要以游离体的形式存在于非分裂细胞中，并在细胞分裂过程中逐渐丢失（Nakai 等人，2001 年；Ehrhardt 等人，2003 年；Bortolussi 等人，2014 年），这是一个主要障碍
靶向基因传递：落地何处
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