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一种统一的疾病理论，例如癌症
广泛接受的是，癌症主要是由环境因素触发的随机自发突变引起的。我们的理论挑战了随机躯体突变理论（SMT）的观念。SMT与查尔斯·达尔文（Charles Darwin）的进化理论不太适合，因为相对较少的突变会如此频繁，并且这些突变会导致死亡而不是预测的生存。但是，如果我们要从病原体的有利位置及其支持的微生物群落来殖民人类并突变宿主细胞以使其自己的好处，因为它确实使他们具有进化优势，并且可以选择基因并将自己的DNA插入宿主插入宿主。在本文中，我们提供了证据，表明肿瘤实际上是由居住在硬基质包裹的生物膜中的各种微生物组成的复杂的微生物群落。这些微生物是导致癌症和控制血管生成的遗传突变的原因。这些病原体通过隐藏在肿瘤细胞，M2或M2样巨噬细胞以及其他吞噬免疫细胞中，并在其内部传播到由血小板摄入的远处，它们也会重新编程，并准备转移的位点，以进行转移。癌症的危险因素是病原体能够利用的能源的来源。这是根据我们以前的统一疾病理论，病原体利用黑色素来建造和维持肿瘤和转移。我们提出了我们对癌症的理解的范式转变，从而为治疗和预防途径提供了不同的轨迹。
通过编辑B型反应调节剂改良水稻农艺性状
摘要：水稻B型反应调节蛋白含有一个保守的接收结构域，随后是一个GARP DNA结合结构域和较长的C末端，其中RR21、RR22和RR23等B型反应调节蛋白参与水稻叶片、根、花和毛状体的发育。为评估B型反应调节蛋白在水稻遗传改良中的应用潜力，本研究利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术分别敲除水稻13个B型反应调节基因，在敲除载体上同时表达两个引导RNA（gRNA）以突变一个基因。利用特异性引物通过PCR筛选T 0 转化植株，筛选出大片段DNA缺失的植株。在T 1 代用Cas9特异性引物检测CRISPR/Cas9基因编辑突变体，筛选出不含Cas9的纯合突变体，并测序确认其靶区域。获得了除RR24外的12个OsRR突变体材料，初步表型观察发现不同突变体材料中株高、分蘖数、分蘖角度、抽穗期、穗长和产量等重要性状发生了变异。
宿主限制因子 APOBEC3 在人类病毒基因组上的足迹
APOBEC3 酶是先天免疫效应物，可将突变引入病毒基因组。这些酶是胞嘧啶脱氨酶，可将胞嘧啶转化为尿嘧啶。它们优先突变胞嘧啶，然后突变胸腺嘧啶，使 5'TC 基序成为它们的首选目标。病毒已经进化出不同的策略来逃避 APOBEC3 的限制。某些病毒会主动编码对抗 APOBEC3 的病毒蛋白，而另一些病毒则会被动面对 APOBEC3 的选择压力，因为 APOBEC3 靶向基序的基因组已经耗尽。因此，APOBEC3 在某些病毒的基因组上留下了进化的足迹。我们研究的目的是识别这些具有由 APOBEC3 塑造的基因组的病毒。我们分析了 33,400 种人类病毒的基因组，以了解 APO-BEC3 青睐的基序是否耗尽。我们证明 APOBEC3 选择压力影响至少 22% 的目前已注释的所有人类病毒物种。乳头瘤病毒科和多瘤病毒科是足迹最密集的家族；证明选择压力作用于全基因组和两条链。细小病毒科成员在足迹的大小和定位方面具有不同的目标。有趣的是，B19 红细小病毒的两条链上都存在大量 APOBEC3 足迹；这使得该病毒基因组成为 APOBEC3 青睐基序最干净的序列之一。我们还发现地方性冠状病毒科具有显著的足迹。有趣的是，在人畜共患的 MERS-CoV、SARS-CoV-1 和 SARS-CoV-2 冠状病毒上未检测到这样的足迹。除了全基因组足迹的病毒外，某些病毒仅在其基因组的很短部分上留下足迹。这种情况对于γ-疱疹病毒科和腺病毒科来说就是如此，它们的足迹位于裂解性复制起点上。在逆转录的 HIV- 1、HIV-2、HTLV-1 和 HBV 病毒的负链上也可以检测到轻微的足迹。总之，我们的数据说明了 APOBEC3 对人类病毒的选择压力程度，并确定了新的假定 APOBEC3 靶向病毒。
儿童冠状病毒感染，包括 COVID-19
摘要：冠状病毒（CoV）是一大类有包膜的单链人畜共患 RNA 病毒。四种冠状病毒在人类中普遍传播：HCoV2-229E、-HKU1、-NL63 和 -OC43。然而，冠状病毒可以快速变异和重组，从而产生可以从动物传播到人类的新型冠状病毒。2002 年出现的新型冠状病毒严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和 2012 年出现的中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）。2019 年新型冠状病毒（SARS-CoV-2）目前正在中国和其他多个国家引起严重疾病爆发（称为 COVID-19），有可能引发全球大流行。在人类中，冠状病毒主要引起呼吸道和胃肠道症状。临床表现范围从普通感冒到更严重的疾病，如支气管炎、肺炎、严重急性呼吸窘迫综合征、多器官衰竭甚至死亡。与成人相比，SARS-CoV、MERS-CoV 和 SARS-CoV-2 似乎不太常见于儿童，并且在这个年龄组中引起的症状更少、疾病更不严重，而且病死率也低得多。初步证据表明，儿童感染 SARS-CoV-2 的可能性与成人一样大，但出现症状或出现严重症状的可能性较小。然而，儿童在传播病毒方面的重要性仍不确定。与成人相比，儿童更容易出现胃肠道症状。大多数感染 SARS-CoV 的儿童会出现发烧，但其他新型冠状病毒并非如此。许多感染 MERS-CoV 的儿童没有症状。大多数感染新型冠状病毒的儿童都有记录在案的家庭接触，通常会在感染前出现症状。相比之下，成人更常有院内接触。在这篇综述中，我们总结了人类常见和新型冠状病毒感染的流行病学、临床和诊断发现，以及治疗和预防方案，重点关注儿童感染。
来自NCI匹配ECOG-ACRIN试验（EAY131）
摘要：在2020年，人类免疫降低病毒（HIV）感染的全球流行率估计为3800万，总共有690,000人死于获得的免疫促能力综合征（AIDS）相关并发症。值得注意的是，大约有1,260万人与HIIV/艾滋病相处的人无法获得救生治疗。在1990年代中期，高度活跃的抗逆转录病毒疗法（HAART）的出现显着提高了由于免疫功能的改善，患有艾滋病毒/艾滋病的人的预期寿命。但是，Haart有几个缺点，尤其是在不正确使用的情况下，包括具有耐药性发展的高风险，以及不良的副作用，例如脂肪营养不良和内分泌功能障碍，这会导致Haart无法忍受。Haart也无法治愈。此外，新的艾滋病毒感染继续以很高的速度发生，仅2018年就发生了170万新的新感染。因此，迫切需要对艾滋病毒/艾滋病的负担得起，有效且随时可用的预防性疫苗。尽管需要这种迫切需要，但在过去的四十年中，朝着有效的艾滋病毒疫苗方面的进展一直谦虚。这种缓慢进展的原因主要与HIV本身的独特方面及其快速突变，靶向免疫细胞和逃避宿主免疫反应的能力有关。已经采用了几种艾滋病毒疫苗的方法。然而，本综述将主要讨论取得的进展，包括涉及基于载体的HIV DNA疫苗的临床前和临床试验，以及在HIV疫苗开发中使用整合慢病毒载体的使用。我们特别建议使用整合酶缺陷型慢病毒载体，这是由于其安全性供应材料，作为HIV DNA疫苗策略中有前途的载体之一，均用于预防性HIV和治疗性HIV疫苗。
提高基因组技术和临床意识会加速发现与疾病相关的串联重复序列
破译非编码基因组的调节功能是现代生物学的巨大挑战。模型物种长期以来一直处于生物发现和生物医学创新的最前沿，但是我们对顺式调节逻辑的了解仍然不完整（Manolio等人。2017）。许多重要的问题 - 主要：我们应该如何以组织特异性的方式变异蝇剂以改变其活性？哪些小鼠疾病基因的调节变体功能性？我们如何预测地编辑ge-Nome来有效指导实验？回答这些问题需要解释任何基因组变体的特定效应，包括对染色质状态，组蛋白修饰和转录因子（TFS）的结合的变化。在整个基因组变异范围内应对这一挑战需要从实验研究（例如CHIP-SEQ数据）中概括以了解调控代码，从而可以预测任何基因组变体的效果。这些影响必须在特定的文本中预测，包括发育阶段，细胞和组织类型以及药物治疗。模型生物的现有方法未达到这个目标。一种常见的方法是扫描具有位置重量矩阵的高度保守的结合位点。然而，这种主题的上下文信息有限，并且未能考虑经常描绘组蛋白标记或征用访问性的多个相互作用因素（Zhou and Troyanskaya 2015; Wagih等>2018）。2015; Avsec等。2021）。相反，基于序列的深度学习模型已成功地用于人类基因组学中，以从大规模测序数据中学习这种特定于文本的顺式调节代码，而无需使用手工设计的功能。特别是，这些模型中使用的许多连续的卷积层使它们可以学习相对复杂的主题，我们认为它们之间的相互作用（Lecun等人。这种灵活性，结合了允许这些模型的效率
无需组装：DNA序列的更强，更简单的发布标准的时间
每个科学纪律都制定了出版标准，旨在帮助研究人员简洁地传达支持他们结论的证据，并允许其他人在工作基础上建立。例如，要发布新化合物的第一份报告，合成化学必须提供NMR和质谱，因为有广泛的共识，即这些分析技术必须表明根据预期制备了化合物。同样，当开发新软件时，几乎需要普遍要求在出版物上提供源代码，以便其他人可以检查其功能并重复使用它。在2011年，建议应报告完整的DNA序列以支持合成生物学出版物[1]。今天，生物工程和生命科学的其他领域仍然遭受令人困惑，不一致和发布DNA序列的足够标准。在研究期间开发的质粒和基因组的序列有时根本不作为出版物的一部分，或者仅以指示形式以如何组装它们而不是最终序列的形式。这类似于计算机科学纸，省略了其代码或描述如何通过在其他论文中复制代码来重建代码。如果生物学家正在重新编程，为什么他们不期望发布其源代码？通过复制和粘贴一部分现有DNA序列来构建工程DNA时的一些实践，并且它很昂贵，困难甚至无法检查结果。然而，测序技术现已改善，以至于确定质粒甚至基因组的整个核苷酸序列变得廉价且易于访问。在2023年，对整个质粒进行测序的费用为15美元，并且测序细菌基因组的成本为100美元，这些价格可能会下降。与compoter代码不同，DNA可以突变，当酶或细胞复制时会积累其顺序变化。这种意外进化的可能性使得验证研究中使用的DNA序列即使不是新构建也是特别重要的。
标题 经过基因编辑的 CD34+ 细胞源自人类 iPS 细胞（在体内但不是体外），可植入并分化为抗 HIV 细胞
iPS 细胞 | CCR5 | HIV 抗性 | 基因编辑 | 畸胎瘤 近期 HIV 研究的主要目标是开发一种“治愈”这种病毒感染的方法，避免终身接受抗逆转录病毒疗法 (ART)。实现这一目标的方法之一是删除或突变编码促进 HIV 感染和传播的蛋白质的基因。这一策略的一个有吸引力的候选基因是 Ccr5 基因，该基因突变导致 32 bp 缺失，已被证明与天然保护免受 HIV 感染和疾病有关 (1, 2)。Ccr5 基因编码 CCR5，这是一种人类细胞表面趋化因子受体，是 HIV 附着和感染细胞的辅助受体 (3, 4)。Ccr5 等位基因的 32 bp 缺失导致 CCR5 受体的截短异构体 CCR5 Δ 32，它不在细胞表面表达。因此，病毒进入细胞被阻止 (5)。诱导性多能干 (iPS) 细胞 (6) 能够分化为 CD34 + 造血干细胞 (HSC) (7)，因此可以重建完整的免疫系统 (8, 9)。因此，这些 iPS 细胞是基因工程的首选目标。我们小组和其他小组已经证明，由健康个体 (10) 和接受 ART 治疗的 HIV 感染患者 (11) 的外周血单核细胞 (PBMC) 产生的 iPS 细胞可以经过基因编辑，使其 Ccr5 基因的野生型等位基因携带 Ccr5 Δ 32 突变 (12, 13)。值得注意的是，使用 CRISPR/Cas9 技术，可以修改 Ccr5 基因，使其具有与对 R5 嗜性病毒的抵抗力相关的天然 Δ 32 变体等位基因。此外，虽然截短的 CCR5 Δ 32 蛋白不存在于细胞表面，但它仍然表达，因此可能具有其他重要的生理作用（14-17）。我们已经证实，基因改造的 Ccr5 Δ 32 iPS 细胞可以在体外分化为 CD34 + HSC（10，18）。在适当的细胞培养条件下，它们可以产生各种
树突状细胞疫苗的安全性和疗效对于COVID-19 ...
自2019年3月被世卫组织指定为大流行以来，SARS-COV-2感染了超过5.4亿人，并于2022年6月造成600万人死亡（1）。此外，该病毒继续突变，使新变体出现（2）。尽管当前使用SARS-COV-2疫苗可以控制COVID-19的感染和死亡率，但包括元分析在内的各种研究表明，在疫苗接种后6个月内，疫苗效率下降了多达30％，而疫苗的能力降低了疫苗对出现的SARS-COV-2-2变量的疫苗能力（3，3，4）。由于缺乏各种因素引起的最佳疫苗接种覆盖范围以及公众对当前的SARS-COV-2疫苗的拒绝（5），问题也加剧了问题（5）。因此，仍然有必要开发可持续很长时间，有效抵抗各种变体并增加疫苗接种覆盖范围和公众接受的疫苗。基于树突细胞（DC）的开发 - 基于疫苗是一种创新的疫苗，可以克服现有问题。DC - 基于疫苗的疫苗利用DC作为抗原呈递细胞（APC）的能力诱导以T细胞免疫为导向的人类免疫系统（6）。使用离体方法的自体DC的开发可以是一种有效的方法，因为它可以确保所使用的DC的质量，简化发生DC成熟过程和发生的抗原呈递，并提高疫苗接种的安全性，包括具有疫苗接种疫苗的受试者的受试者。此外，自体疫苗有可能增加公众对疫苗接种的接受（7）。在先前的研究中，临床前和II期临床试验的临床前和临时分析结果都发现该疫苗具有良好的潜力。 在短期观察中（3个月），在I期和II期临床试验的受试者中未发现严重的不良事件（SAE）。 此外，装有SARS COV-2 S蛋白（AV-COVID-19或Nusantara疫苗）的自体DC - 基于自体DC - 可以很好地诱导足够的T细胞免疫。 疫苗还可以形成抗体反应（8）。 本文将在1年观察期间介绍安全结果。 还分析了DC - 基于DC的效能潜力。在先前的研究中，临床前和II期临床试验的临床前和临时分析结果都发现该疫苗具有良好的潜力。在短期观察中（3个月），在I期和II期临床试验的受试者中未发现严重的不良事件（SAE）。此外，装有SARS COV-2 S蛋白（AV-COVID-19或Nusantara疫苗）的自体DC - 基于自体DC - 可以很好地诱导足够的T细胞免疫。疫苗还可以形成抗体反应（8）。本文将在1年观察期间介绍安全结果。还分析了DC - 基于DC的效能潜力。
树突状细胞疫苗治疗 COVID-19 的安全性和有效性......
自 2019 年 3 月被世界卫生组织指定为大流行病以来，SARS-CoV-2 已感染超过 5.4 亿人，并在 2022 年 6 月造成 600 万人死亡（1）。此外，这种病毒还在不断变异，出现新的变种（2）。虽然目前使用 SARS-CoV-2 疫苗可以控制 COVID-19 感染和死亡率，但包括荟萃分析在内的多项研究表明，接种疫苗后 6 个月内疫苗效力下降高达 30%，疫苗对抗新出现的 SARS-CoV-2 变种的能力也会降低（3,4）。各种因素导致的疫苗接种覆盖率不理想以及公众对现有 SARS-CoV-2 疫苗的排斥也加剧了这一问题（5）。因此，仍有必要研发能够长期持续、对各种变种都有效、提高疫苗接种覆盖率和公众接受度的疫苗。开发基于树突状细胞 (DC) 的疫苗是一种可以克服现有问题的创新型疫苗。基于 DC 的疫苗利用 DC 作为抗原呈递细胞 (APC) 的能力来诱导以 T 细胞免疫为导向的人体免疫系统 (6)。用离体方法开发基于自体 DC 的疫苗可能是一种有效的方法，因为它可以确保所用 DC 的质量，简化 DC 成熟过程和发生的抗原呈递，并提高疫苗接种的安全性，包括对于有疫苗接种禁忌症的合并症受试者。此外，自体疫苗有可能提高公众对疫苗接种的接受度 (7)。在之前的研究中，I 期和 II 期临床试验的临床前和中期分析结果均发现这种疫苗具有良好的潜力。在短期观察中（3 个月），在 I 期和 II 期临床试验的受试者中未发现严重不良事件 (SAE)。此外，携带 SARS CoV-2 S 蛋白的自体树突状细胞疫苗（AV-COVID-19 或 Nusantara 疫苗）可以很好地诱导足够的 T 细胞免疫。该疫苗还可以形成抗体反应 (8)。本文将介绍 1 年观察期内的安全性结果。还分析了树突状细胞疫苗的有效性潜力。