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MYC 抑制剂在多发性骨髓瘤中的应用
摘要 20 世纪 70 年代末，人们发现了 MYC 在癌症中的重要性，当时人们发现了导致粒细胞白血病的禽逆转录病毒的序列。从那时起，40 多年的不懈研究强调了这种蛋白质在恶性转化（尤其是血液系统疾病）中的重要性。事实上，原癌基因（如 MYC ）的较高表达、基因重排及其与癌症发展之间的关系最早是在伯基特淋巴瘤、慢性粒细胞白血病和小鼠浆细胞瘤中建立的。多发性骨髓瘤 (MM) 是一种与 MYC 失调密切相关的浆细胞恶性肿瘤，这表明针对它的治疗策略将有利于治疗这种疾病。然而，由于 MYC 的独特性质，针对 MYC 过去是（现在仍然）具有挑战性：缺乏明确的三维结构、核定位和缺乏可靶向的酶口袋。然而，尽管存在这些困难，许多研究已经表明直接或间接抑制 MYC 具有潜在的治疗效果。事实上，在 MM 的背景下，已经测试了不同的分子。在这篇评论中，我们总结了不同化合物的现状，包括它们的临床试验结果，并建议继续努力识别、重新利用、重新设计或改进候选药物，将它们与标准治疗疗法相结合，以克服耐药性并更好地管理骨髓瘤治疗。
MYC 作为三重癌症治疗的治疗靶点……
摘要背景 MYC 是三阴性乳腺癌 (TNBC) 中最常见的改变的驱动基因之一。本研究旨在评估以 MYC 为靶点治疗 TNBC。方法在 14 种代表乳腺癌主要分子形式的乳腺癌细胞系中研究了最近发现的 MYC 抑制剂 MYCi975 的抗增殖和诱导凋亡作用。结果 MYCi975 对生长的抑制 IC50 值从 2.49 到 7.73 µM 不等。通过蛋白质印迹法 (p = 0.047, r = − 0.5385) 或 ELISA (p = 0.001, r = − 0.767) 测得的反应与内源性 MYC 水平呈负相关，即，随着内源性 MYC 水平的增加，对 MYCi975 的反应降低。 MYCi975 还在所有细胞系中诱导了不同程度的细胞凋亡，范围从未检测到诱导到 80% 诱导。TNBC 中的增殖抑制和凋亡诱导大于非 TNBC 细胞系（分别为 p = 0.041 和 p = 0.001）。最后，MYCi975 与紫杉醇或阿霉素联合治疗可增强细胞生长抑制。讨论我们的研究结果为靶向 MYC 治疗 TNBC 提供了可能性。根据我们的结果，我们建议试验使用 MYCi975 与多西紫杉醇或阿霉素的组合，并将 MYC 作为推定的治疗预测生物标志物。
MYC作为白血病和淋巴瘤的治疗靶标的
摘要：MYC是许多基因表达涉及的转录因子。放松管制的MYC，在血液肿瘤中更为普遍。放松管制机制包括染色体易位（尤其是在淋巴瘤中），MYC转录的扩增和过度激活。在这里，我们回顾了MYC参与主要类型白血病和淋巴瘤。MYC重排出现在所有伯基特淋巴瘤中，在其他淋巴瘤类型中很常见，而在急性淋巴细胞白血病，急性髓样白血病，淋巴细胞增生性和脊髓疾病中，它们的频率较低。但是，MYC过表达存在于所有类型的血液恶性肿瘤中，并且通常与预后较差有关。白血病衍生细胞以及淋巴作用和白血病发生动物模型中的数据表明，MYC将是一个很好的治疗靶点。在临床前的设置甚至临床试验中都测定了几种MYC指导的疗法。首先，在几种实体瘤的小鼠模型中，中断MYC-MAX相互作用的小分子会损害MYC-MAX相互作用的肿瘤发生，尽管尚未在淋巴瘤和白血病模型中。第二，有许多小分子抑制MYC -MAX异二聚体与DNA的相互作用，仍处于临床前研究阶段。第三，通过抑制BRD4（乙酰化组蛋白的读取器）对MYC表达的抑制剂已显示可控制MYC转化的白血病和淋巴瘤细胞的生长，并在临床试验中使用。关键字：MYC，靶向治疗，白血病，淋巴瘤最后，我们回顾了正在研究的许多有前途的MYC介导的合成致命方法，并已在造血性肿瘤中进行了测试。
特刊 - 癌症中的MYC癌基因
Myc癌基因是肿瘤发生的关键驱动力，调节对癌细胞存活，增殖和代谢重编程必不可少的多种过程。其内在的致癌功能可实现不受控制的细胞生长，从而促进遗传不稳定性和对凋亡的抗性。除了这些细胞自主效应之外，MYC通过发挥免疫抑制作用而在塑造肿瘤微环境中起关键作用。通过MYC驱动的癌症利用机制，例如免疫抑制细胞因子分泌，调节免疫细胞的募集以及抗原表现的调节以逃避免疫监测。MYC功能的这种双重性强调了它作为内在的致癌途径的驱动力和癌症免疫景观的调节剂的重要性。针对MYC的治疗策略，包括间接抑制和免疫调节剂，代表了破坏其在肿瘤进展中的多方面作用的有希望的方法。了解MYC的致癌功能和免疫调节功能之间的相互作用对于开发靶向疗法以减轻其致癌潜力至关重要。
果蝇 Myc 直系同源基因模型
(A) 果蝇 (Drosophila melanogaster) 和菠萝蜜 (D. ananassae) 中 Myc 基因组邻域的同源性比较。细箭头表示果蝇 (D. melanogaster) (顶部) 和菠萝蜜 (D. ananassae) (底部) 中目标基因 Myc 所在的 DNA 链。指向右侧的细箭头表示 Myc 在菠萝蜜 (D. ananassae) 和果蝇 (D.melanogaster) 中位于正 (+) 链上。指向与 Myc 相同方向的宽基因箭头相对于细箭头位于同一链上，而指向 Myc 相反方向的宽基因箭头相对于细箭头位于相反链上。果蝇 (D. ananassae) 中的白色基因箭头表示与果蝇 (D. melanogaster) 中相应基因的直系同源性。 D. ananassae 基因箭头中给出的基因符号表示 D. melanogaster 中的直系同源基因，而基因座标识符特定于 D. ananassae。（B）GEP UCSC Track Data Hub 中的基因模型（Raney 等人，2014 年）。D. ananassae 中 Myc 的编码区显示在用户提供的 Track（黑色）中；CDS 用粗矩形表示，内含子用细线表示，箭头表示转录方向。后续证据轨迹包括 NCBI RefSeq 基因的 BLAT 比对（深蓝色，D. ananassae 的 Ref-Seq 基因比对）、D. melanogaster 蛋白质的 Spaln（紫色，D. melanogaster 的 Ref-Seq 蛋白质比对）、TransDecoder 预测的转录本和编码区（深绿色）、成年雌性、成年雄性和沃尔巴克氏体治愈胚胎的 RNA-Seq（分别为红色、浅蓝色和粉色；D. ananassae 的 Illumina RNA-Seq 读数比对）以及使用 D. ananassae RNA-Seq 由 regtools 预测的剪接点（Graveley 等人，2011；SRP006203、SRP007906；PRJNA257286、PRJNA388952）。显示的剪接点的读取深度 >1000，支持读取为红色。（C）果蝇 Myc-PB 的点图（x 轴）与
MYC致癌基因：治疗癌症的可用药物靶点...
摘要：各种疾病，包括癌症、与年龄相关的疾病和急性肝功能衰竭，都与致癌基因 MYC 有关。动物试验和临床试验表明，当 MYC 失活时可以实现持续的肿瘤体积缩小，目前正在开发包括 MYC 抑制剂在内的不同治疗剂组合。在本综述中，我们首先总结了 MYC 癌蛋白在癌症治疗中的多种生物学功能，强调 MYC/MAX、MIZ1/MYC/MAX 和 MAD (MNT)/MAX 复合物的平衡点在癌症治疗中具有进一步的潜力，可用于抑制 MYC 致癌基因的表达及其在肿瘤发生中的作用。我们还讨论了 MYC 在各种细胞癌症过程中的多功能能力，包括其对免疫反应、代谢、细胞周期、细胞凋亡、自噬、细胞焦亡、转移、血管生成、多药耐药性和肠道菌群的影响。此外，我们总结了 MYC 治疗专利状况，并强调了 MYC 作为可用药靶点的潜力，使用草药调节剂。最后，我们描述了生物医学研究中的待决挑战和未来前景，涉及开发调节 MYC 或其靶基因的治疗方法。患有由 MYC 信号驱动的癌症的患者可能会受益于针对这些途径的治疗，这可以延缓癌细胞生长并恢复抗肿瘤免疫反应。关键词：MYC、癌症、免疫反应、多药耐药性、天然产物、草药 1.简介 MYC 是一种“全局”转录因子，可导致多种疾病，包括癌症、与年龄相关的疾病和急性肝功能衰竭等。由于其参与多种细胞过程，包括 DNA 修复、蛋白质翻译、细胞周期停滞、应激反应、细胞增殖和分化、程序性细胞死亡、免疫反应调节和
DBPR728：靶向MYC驱动癌的激酶抑制剂
发明描述DBPR728是一种口服可用的新型极光激酶A抑制剂，它是根据其降低C-Myc和N-Myc癌蛋白水平的效力选择的。DBPR728有效诱导细胞凋亡并抑制几种癌细胞系的增殖。DBPR728与II期研究药物Alisertib的头对头比较表明，DBPR728在回归或抑制多种肿瘤异种移植物上具有优越性（例如小细胞肺癌，三阴性乳腺癌，肝癌，胰腺癌，髓母细胞瘤）过表达C-MYC和/或N-MYC。此外，与100 MPK 5W的剂量为2周相比，每周两次或每周两次以300 MPK或200 MPK的口服给药显示相似的肿瘤退化效力。dbpr728还显示了与依维洛里木斯（MTOR抑制剂）的协同作用，可在回归过表达MYC的小细胞肺癌肿瘤异种移植物。在21天的周期中以300 MPK QW接收DBPR728的小鼠中没有观察到明显的血液毒性。竞争优势
用于识别MYC的发光补充技术：TRRAP抑制剂
基于机制的靶向疗法在治疗原本不可治疗或不可切除的癌症方面取得了显着的成功。纠正癌症转录程序失调的新型靶向疗法是未满足的医疗需求。转录因子MYC是人类癌症中最常扩增的基因，由于一系列致癌信号通路中的突变而过表达。许多癌细胞没有MYC无法生存的事实（一种称为“ Myc成瘾”的现象）为开发MYC特异性靶向疗法提供了令人信服的案例。我们提出了一种新的策略来通过使用小分子破坏其与TRRAP的基本相互作用来抑制MYC功能。为了实现我们的目标，我们开发了一个使用发光互补的平台，以将小分子识别为MYC：TRRAP相互作用的抑制剂。在这里，我们通过测量由替换对MYC的不变和必需MYC同源性2区域替代TRRAP结合的破坏来介绍该测定法的验证。
通过抑制 ATPase RUVBL1/2 靶向胰腺癌中的 MYC 效应功能
摘要 目的 标志性致癌基因 MYC 驱动大多数肿瘤的进展，但小分子药物直接抑制 MYC 尚未进入临床试验。MYC 是一种依赖几种结合伙伴发挥作用的转录因子。因此，我们探索了通过胰腺导管腺癌 (PDAC) 中的相互作用组靶向 MYC 的可能性。 设计 为了在所有 MYC 结合伙伴中找出最合适的靶点，我们构建了一个靶向 shRNA 文库，并在培养的 PDAC 细胞和小鼠肿瘤中进行筛选。 结果 出乎意料的是，发现许多 MYC 结合伙伴对培养的 PDAC 细胞很重要，但在体内却不是必需的。然而，有些对自然环境中的肿瘤也是必不可少的，其中 ATPases RUVBL1 和 RUVBL2 排名第一。生长素-降解元系统降解 RUVBL1 导致培养的 PDAC 细胞停滞（而非未转化细胞），并导致小鼠的肿瘤完全消退，而此前免疫细胞浸润。从机制上讲，RUVBL1 是 MYC 建立致癌和免疫逃避基因表达所必需的，从而确定 RUVBL1/2 复合物是 MYC 驱动癌症中可用药的弱点。结论我们研究的一个含义是 PDAC 细胞依赖性受环境的强烈影响，因此应在体外和体内进行基因筛选。此外，生长素-降解元系统可应用于 PDAC 模型，从而允许在活体小鼠中进行靶标验证。最后，通过揭示 RUVBL1/2 复合物的核功能，我们的研究提出了一种使胰腺癌可能对免疫疗法敏感的药物策略。