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评估使用 Merlin-YAP 双标记免疫组织化学法预测对
• TEAD 转录因子是参与细胞增殖、存活和细胞迁移的 Hippo-YAP/TAZ 通路的主要效应物 1 。• 多种人类恶性肿瘤中都报道了通路成分（例如编码 Merlin 蛋白的 NF2）的基因改变，这会导致组成性 YAP/TAZ 核定位和 TEAD 激活 2 。• 临床前研究表明，TEAD 抑制剂 VT3989 可破坏 YAP/TAZ-TEAD 相互作用、抑制 TEAD 转录活性、选择性阻断 NF2 缺陷型间皮瘤体外增殖并抑制 NF2 缺陷型异种移植肿瘤体内生长 3 。• 对大量人类间皮瘤细胞系的筛选表明，未检测到 NF2 突变的细胞系也表现出对 VT3989 的体外敏感性。蛋白质印迹分析表明，这些未检测到 NF2 突变的敏感细胞系对 Merlin 蛋白表达呈阴性。 • VT3989 正在一项正在进行的 1 期临床试验 (NCT04665206) 中进行评估；已证实间皮瘤患者有部分反应。 • 根据基于 NGS 的当地实验室检测，在功能丧失的 NF2 突变患者以及未检测到 NF2 突变的患者中均观察到反应。 • 之前已报道了 Merlin-YAP 双重免疫组织化学 (IHC) 检测 4 。本研究的目的是开发类似的双重 IHC 检测来评估 Merlin 和 YAP 蛋白的表达和共定位，从而为 VT3989 临床反应提供进一步的生物标志物见解。
生物化学和生物物理学Acta
1。恶性间皮瘤简介。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。233 1.1。 MM分子生物学的概述。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 233 1.2。 石棉和MM。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。233 1.1。MM分子生物学的概述。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。233 1.2。 石棉和MM。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。233 1.2。石棉和MM。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。234 1.3。SV40和mm。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。234 1.4。Erione和MM。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。 。Erione和MM。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>235 2。 div>真实和MM。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 div>。 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OPN-9840，一种非共价有效的泛胶抑制剂，在临床前恶性间皮瘤模型中表现出单药疗效
河马途径调节发育过程中关键细胞过程。在〜10％的人类癌症中，河马途径失调导致YAP/TAZ过度活化，并增加依赖性转录，从而促进肿瘤生长和耐药性 - 通常通过支持药物耐受性持久性生存。在40％的恶性间皮瘤（MM）中，神经纤维瘤病（NF2）基因突变使Merlin蛋白失活，Merlin蛋白是TEAD的上游负调节剂。临床前研究表明NF2突变MM中的高曲线依赖性。我们发现了一系列有效的共价和非共价小分子抑制剂，这些抑制剂占据了te蛋白的棕榈酸盐结合口袋，具有不同的旁系同源物选择性曲线。
2023 NF 会议
患有非 NF2 相关神经鞘瘤病的人可能需要经历一段漫长而有时艰难的诊断过程，这被称为诊断之旅。根据对美国两家三级医疗诊所确诊或可能患有非 NF2 相关神经鞘瘤病的 97 名患者的医疗记录的审查，我们发现患者从出现第一个症状到确诊的平均时间为 16.7 年（95% CI，7.5-26.0 年），从第一次就诊到确诊的平均时间为 9.8 年（95% CI，3.5-16.2 年）。在此期间，36% 的患者至少被误诊过一次；误诊包括潜在遗传疾病（18.6%）、疼痛病因（16.5%）和神经鞘瘤存在/病理（11.3%）（非互斥类别）。此外，19.6% 的患者明显错过了进行遗传学检查的机会，而这种检查本可以更早地诊断出神经鞘瘤。基于这些数据，我们将讨论更及时、更准确地诊断非 NF2 相关神经鞘瘤的潜在干预措施，并分享患者关于如何在发现神经鞘瘤后有效地传达诊断结果的定性发现。最后，我们将反思神经鞘瘤诊断标准的最新更新如何影响患者未来的诊断过程。
神经纤维瘤病 | NINDS 目录
• 神经鞘瘤是由施万细胞组成的肿瘤，施万细胞产生髓鞘，髓鞘覆盖并保护全身的周围神经。它们通常发生在第八脑神经上，该神经有两个分支：听觉分支将听觉信号传送到大脑，前庭分支则传送位置感和平衡感信号。前庭神经鞘瘤（历史上也称为听神经瘤）是 NF2 患者最常见的神经鞘瘤形式，但神经鞘瘤可影响 NF2 患者的任何脑神经或周围神经。神经鞘瘤也可发生在皮肤中，表现为皮下或皮肤表面的肿块。大多数肿瘤是良性的，但极少数情况下，它们可能会变成癌症。神经鞘瘤可能会或可能不会随着时间的推移而发展，许多不需要治疗。
Schwannomatsis指南
从多个专业召集了一个指南组，并随着患者的投入，以制定第一个全面的schwannomatosis指南。指南组进行了详尽的文献综述，特别是为了确定以前的准则，并在治疗和监视方面撰写建议。修改后的Delphi过程用于获得批准，以进一步改变以提供最大共识。schwannomatisoise是一种肿瘤易感综合征，导致多个良性神经鞘鞘瘤的发展，不是二骨内部，并避免了第八个（前庭）神经。已经在22q Centromeric到NF2上鉴定出两个确定的基因（SMARCB1和LZTR1），通过3个事件，4 HIT的机制导致Schwannoma发育，从而导致每个基因加上每个基因加NF2。这些基因共同占家族性造型病的70-85％，没有家族病史的孤立病例的30-40％。在孤立的情况下，镶嵌NF2和Schwannomatsis之间存在相当大的重叠。如果在有症状的诊断或12-14岁时，建议用颅骨脊髓MRI进行2-3次筛查，如果在无症状患有schwannomas的无症状患者中得到分子确认。全身MRI也可以部署，如果可用，可以与颅骨脊髓MRI交替。超声扫描可以使用，尤其是在典型的疼痛与明显肿块无关的四肢中。疼痛是最常见的症状，通常与标准的神经性止痛药棘手。恶性肿瘤风险发生恶性周围神经鞘肿瘤的发展，尤其是肿瘤迅速生长的人，尤其是功能性损失，并且在SMARCB1中似乎更常见。去除schwannomas的手术是最有效的治疗方法，但如果相邻神经或结构受损，则必须与潜在的功能丧失保持平衡。辐射疗法，应在SMARCB1载体中避免使用。应在每次访问时评估患者的心理社会需求，并评估疼痛和止痛药。遗传咨询应理想地通过血液和肿瘤分子检测和传播风险来指导，取决于是否确定了杂合的致病变异。
多部位肿瘤取样凸显分子内...
结果：测序分析发现了异质性变异，尤其是 NF2，这是间皮癌发生的关键肿瘤抑制基因。亚克隆肿瘤群在配对活检中是共有的，表明肿瘤是多克隆播散的。转录组分析突出了细胞粘附和细胞外基质通路的失调，这与解剖部位之间组织分子梯度比例的变化有关。甲基化组分析揭示了两名患者的表观遗传机制的作用。最后，观察到免疫介质和与免疫突触相关的基因表达的显著变化，以及肿瘤环境中免疫群体的差异浸润，并导致三名患者的免疫特征从热转变为冷。
具有精制同工型的下一代tead抑制剂...
•SPR1-0117（SPR1）是一种TEAD1/4优先抑制剂，提供：（i）低NM的，低NM的单药活性，针对多个Tead依赖性细胞系的体外，包括几种非间皮瘤细胞系，在河马途径的上游成分中没有任何明显的病变，例如NF2。（ii）与MAPK途径及其上游激活因子（例如RTK）的抑制剂的强相互作用。SPR1（TEAD1/4抑制剂）作为单一疗法的效力以及与MAPK途径抑制剂的结合优于高选择性TEAD1> TEAD1> TEAD2抑制剂（VT103）（III）在体内对多个肿瘤模型的活性与在大型固定较大的肿瘤中观察到的Tumor回归。（iv）有利的ADME概况和安全性概况，包括7D RD RAT非GLP毒性研究中没有肾脏发现。
体细胞和种系变体，临床病理
恶性胸膜间皮瘤（MPM）鉴定出由胸膜层引起的原发性肿瘤病变，胸膜层是一种非常罕见的肿瘤，在美国的发生率约为3500例，在大多数国家 /地区仍在增加（1-4）。mpm通常会影响从第五至第七十年的患者，并且在70％至80％的病例中，男性发展（5）。尚未针对MPM开发有效的治疗方法，该治疗方法包括临床拟合患者的化学疗法和手术组合的标准疗法（6）。然而，MPM的个体预后较差，导致5年生存率约为10％，中位总生存期（OS）为8.3个月（7,8）。尽管被认为是石棉相关的疾病，但已确定了其他风险因素的发育，例如先前的霍奇金淋巴瘤中的地幔辐射疗法（9）。此外，在少数情况下，已经清楚地报道了遗传易感性，特别是与BRCA1相关蛋白1（BAP1）基因的生殖线致病变异有关，该基因是MPM中最常见的基因之一，以及NF2，NF2，TP53，TP53，CDKN2A，CDKN2A，SETDB1和SETDB1和SETD2（10,11）。尤其是，与其他形式的MPM相比，种系BAP1致病变异与产生原位间皮瘤并因此更好的生存率有关（1,6）有关。由于肿瘤样品杂合性，很难区分BAP1的躯体与种系变体。BAP1是位于3P21染色体上的肿瘤抑制基因，其产物参与蛋白质去泛素化，细胞周期控制和凋亡（12）。体细胞变体可能会导致OS较晚的检测较差：通常直到患者被诊断为MPM和肿瘤内其他致癌变体的同时出现后，它们通常才被识别。此外，尽管检测生殖线BAP1变体会引起遗传咨询，并最终涉及的家庭成员测试，这些家庭成员可能会带来相同的遗传改变和相关的致癌风险，但体细胞BAP1变体不需要遗传咨询，因为它不是由亲戚共享的。BAP1的功能丧失与肿瘤易感性有关
液体活检评估循环肿瘤 DNA、miRNA……
简介：液体活检是一种非侵入性方法，通过分析血液或其他体液中的癌症生物标志物来检测癌症并监测治疗反应。脑膜瘤是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤，生物标志物在其诊断、预后和治疗监测中起着至关重要的作用。世界卫生组织 (WHO) 根据肿瘤等级和基因的分子改变对脑膜瘤进行分类，例如 NF2、AKT1、TRAF7、SMO、PIK3CA、KLF4、SMARCE1、BAP1、H3K27me3、TERT 启动子和 CDKN2A/B。液体活检，特别是游离 DNA (cfDNA) 分析，已显示出监测脑膜瘤的潜力，因为它可以检测血液中的 ctDNA 释放，不受血脑屏障的影响。还发现，microRNA (miRNA) 在各种癌症（包括脑膜瘤）中失调，具有作为诊断生物标记物的潜力。此外，研究肿瘤微环境中的细胞因子可能有助于建立脑膜瘤的预后或诊断组。