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在TP53-和BRCA1缺陷型细胞中获得的PARP抑制剂耐药性的异质性和克隆进化
摘要◥同源重组（HR） - 有效的癌症是对多ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPI）的现象，它们在治疗高级浆液性癌症（HGSC）方面表现出临床效率。然而，大多数患者将复发，而获得的PARPI耐药性正在成为紧迫的临床问题。在这里，我们生成了七个单细胞克隆，具有源自PARPI敏感的TP53 /和BRCA1 /上皮细胞系的获得的PARPI电阻，该电阻使用CRISPR / CAS9产生。这些克隆显示出不同的电阻机械机械，并且有些克隆同时提出了多种电阻机制。与敏感细胞系相比，对克隆的基因组分析揭示了独特的转录和突变性方案，并增加了基因组不稳定性。克隆进化分析表明，获得的parpi抗性是通过从本质上不稳定和异源细胞种群中的克隆选择引起的
Wnt信号抑制赋予PARP抑制剂的合成致死性
尽管做出了巨大的努力，但针对WNT途径的治疗策略仍无法临床上市。Wnt-B catenin信号在正常组织稳态期间控制干细胞的普遍作用使可用治疗级分子的靶向毒性成为阻止其临床引入的重要局限性。Kaur等人（2021）在本期EMBO分子医学中的文章表明，使用Wnt信号抑制剂对Wnt上瘾的癌细胞进行处理会诱导BRCALENS的状态，从而导致对PARP抑制作用过敏。这是诱发合成致死性的一个新例子，可以为PARP抑制剂的新适应症铺平道路，或者可能有助于期待已久的临床引入针对WNT途径的治疗剂。
PARP抑制剂的替代治疗途径和电阻的潜在机制
抽象的同源重组（HR）修复缺陷会损害基因组稳定性的适当维持，从而使癌细胞易于损失或抑制DNA修复蛋白，例如聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP-1）。核PARP的抑制剂是许多不同类型的癌症的有效治疗方法。 在这里，我们回顾了对PARP抑制剂（PARPI）治疗使用的关键概念和当前的进展。 parpi选择性地诱导具有同源重组降低（HRDS）的癌细胞中的合成致死性，最值得注意的是在BRCA1和BRCA2基因中具有突变的癌细胞。 最近的临床证据表明，无论BRCA1/2或HRD状态如何，PARPI都可以作为癌症治疗有效，这表明更广泛的患者可能会受益于PARPI治疗。 目前，食品药品监督管理局（FDA）已批准了四个PARPI用于治疗有害的BRCA突变的晚期卵巢癌和乳腺癌。 尽管已证明PARPI可以改善无进展的生存，但癌细胞不可避免地会产生抗性，这对长期使用PARP抑制剂构成了重要的障碍。 例如，在接受基于铂的治疗治疗后，在患有BRCA1/2-突变的癌症患者中通常会鉴定出体细胞BRCA1/2恢复突变，从而导致HR能力恢复，从而赋予PARPI耐药性。 因此，已经研究了PARPI与其他靶向疗法相结合的，以克服PARPI耐药性，增强PARPI效率，并使肿瘤敏感对PARP抑制。核PARP的抑制剂是许多不同类型的癌症的有效治疗方法。在这里，我们回顾了对PARP抑制剂（PARPI）治疗使用的关键概念和当前的进展。parpi选择性地诱导具有同源重组降低（HRDS）的癌细胞中的合成致死性，最值得注意的是在BRCA1和BRCA2基因中具有突变的癌细胞。最近的临床证据表明，无论BRCA1/2或HRD状态如何，PARPI都可以作为癌症治疗有效，这表明更广泛的患者可能会受益于PARPI治疗。目前，食品药品监督管理局（FDA）已批准了四个PARPI用于治疗有害的BRCA突变的晚期卵巢癌和乳腺癌。尽管已证明PARPI可以改善无进展的生存，但癌细胞不可避免地会产生抗性，这对长期使用PARP抑制剂构成了重要的障碍。例如，在接受基于铂的治疗治疗后，在患有BRCA1/2-突变的癌症患者中通常会鉴定出体细胞BRCA1/2恢复突变，从而导致HR能力恢复，从而赋予PARPI耐药性。因此，已经研究了PARPI与其他靶向疗法相结合的，以克服PARPI耐药性，增强PARPI效率，并使肿瘤敏感对PARP抑制。此外，现在正在积极进行多项临床试验，以评估PARPI与其他抗癌疗法的新型组合，以治疗parpi抗性癌症。在这篇综述中，我们强调了有或没有BRCA1/2缺陷的PARP抑制剂的作用机理，并提供了正在进行的PARPI临床试验的概述。我们还回顾了基于PARPI的组合策略和PARP抑制剂耐药性的当前进展。
PARP 抑制剂用于治疗小细胞肺癌及其与现有治疗方法整合的潜力
PARP 是一个蛋白质家族，它协调各种细胞过程，在 DNA 修复和基因组完整性方面发挥着重要作用。PARP1 可激活碱基切除修复 (BER)，以响应 DNA 单链断裂 (SSB)，其中 PARP1 与 SSB 结合并促进 DNA 修复蛋白的募集。当 PARP1 功能受损时，BER 过程会停止，并且由于复制叉不稳定而导致双链断裂 (DSB) 发生 (18)。因此，缺乏同源重组 (HR) DSB 修复途径的恶性肿瘤容易受到 PARP 抑制。PARPi 首次被证明对 BRCA1/2 突变的卵巢癌有效，而这些卵巢癌缺乏 HR (19)。随后，PARPi 的临床疗效扩展到其他携带 BRCA1/2 突变的组织学（19-27），其中大多数 PARPi 获得 FDA 批准用于治疗 BRCA1/2 突变的卵巢癌和乳腺癌（表 1）（30-37）。
1 PARP 抑制剂在癌症诊断和治疗中的作用
PARP 抑制剂在癌症诊断和治疗中的应用 Chung Ying Chan 1 、Kel Vin Tan 2 和 Bart Cornelissen 1 作者单位：1 英国牛津大学 MRC 放射肿瘤研究所、肿瘤学系、牛津大学、英国牛津大学和 2 香港大学医学院诊断放射学系，香港 论文标题：PARP 成像与治疗 资金支持：这项工作得到了英国胰腺癌协会的支持；CRUK 通过牛津放射肿瘤研究所 (BC) 资助，部分资金来自香港大学基础研究种子基金 (KVT 和 CYC)。BC 是 Theragnostics Ltd. 的付费顾问。潜在利益冲突披露：所有作者均无潜在利益冲突需要披露。
PARP抑制剂：临床相关性，作用机制和肿瘤抗性
聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）家族在细胞过程中具有许多基本功能，包括调节转录，凋亡和DNA损伤反应。PARP1具有聚（ADP-核糖）活性，当通过DNA损伤激活时，增加了分支的PAR链以促进其他修复蛋白的募集，以促进DNA单链断裂的修复。PARP抑制剂（PARPI）是第一个批准的癌症药物，该药物专门针对BRCA1/2突变的乳腺癌和卵巢癌中的DNA损伤反应。从那时起，我们了解肿瘤对PARP抑制剂的敏化的机制以及扩大PARPI治疗其他几种癌症类型的方法的显着进步。在这里，我们回顾了PARPI的作用机理，肿瘤对PARPI的生物标志物的最新进展，PARPI疗法的临床进展，包括联合疗法的潜力和肿瘤耐药机制。
在DNA损伤修复缺陷型胰腺癌中对PARP抑制的协同靶向和抗性
抽象客观ATM丝氨酸/苏氨酸激酶（ATM）是胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见的DNA损伤反应基因，参与同源重组（HR）。进行设计组合协同筛选以努力努力。结果是在抑制PARP，ATR和DNA-PKC（PAD）时发现的协同作用，导致ATM缺乏的鼠和人PDAC的合成致死性。从机械上讲，PAD诱导的PARP捕获，复制叉停滞和有丝分裂缺陷导致p53介导的凋亡。最重要的是，ATM的化学抑制使人PDAC细胞朝着体内长期肿瘤控制的PAD。最后，我们通过整个外显子组测序预测和阐明了ATM无效背景中的PARP抑制剂耐药性。出现的细胞是全倍性，由于药物转运蛋白的上调和DNA修复机械内的旁路，经历了上皮 - 间质转换，并获得了多药耐药性（MDR）。这些功能观察结果反映在影响5号染色体区域的拷贝数变化中，其中包括几个上调的MDR基因。使用这些发现，我们最终提出了克服抵抗力的替代策略。对PDAC中ATM缺乏触发的分子敏感性的结论分析允许阐述有效的突变特异性组合治疗方法，该方法也可以通过ATM抑制以独立的方式实施。
2020; 10(21): 9477-9494. doi: 10.7150/thno.45763 研究论文 BRCAness 分子特征分析确定 PARP 抑制剂 Niraparib 是一种新型
背景：晚期软组织肉瘤 (STS) 患者预后不佳，且有效的治疗选择很少。同源重组修复 (HRR) 通路缺陷会积累 DNA 修复错误和基因突变，从而导致肿瘤发生。BRCAness 描述的是缺乏种系 BRCA1/2 突变且存在 HRR 缺陷 (HRD) 的肿瘤。然而，STS 中 BRCAness 的特征仍然很大程度上未知。因此，本研究旨在利用全外显子组测序 (WES) 探索 STS 中 BRCAness 的基因组和分子图谱，以找到 STS 治疗的潜在靶点。方法：对来自中山大学附属第一医院的 22 个 STS 样本进行 WES，以揭示可能的基因组和分子特征。然后使用来自 Cancer Genome Atlas (TCGA) 数据库的 224 个 STS 样本的数据和体外数据验证这些特征。对 BRCAness 的潜在生物标志物进行分析。在 STS 细胞系、细胞系来源的异种移植瘤 (CDX) 和患者来源的异种移植瘤 (PDX) 中评估了 STS 的靶向药物敏感性和化疗药物的联合疗法筛选。结果：与 30 种癌症体细胞突变特征相比，使用非负矩阵分解在 22 个 STS 样本中确定了 HRD 特征的高余弦相似度 (0.75)。单核苷酸多态性表明 22 个 STS 样本中 BRCA1/2 的突变率较低（分别为 11.76% 和 5.88%）。然而，拷贝数变异分析显示染色体普遍不稳定性；此外，54.55% 的 STS 样本（12/22）携带 BRCAness 性状。随后，在来自 TCGA 和体外的 224 个 STS 样本中也检测到了相似的基因组和分子特征。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）-1 可能是 HRD 和治疗反应的一个有希望的反映。此外，PAR 形成水平被发现与 PARP-1 相关。随后，确定 STS 细胞系对 PARP 抑制剂（PARPi）尼拉帕尼敏感。此外，基于五种常见 PARPis 的筛选试验和阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪和替莫唑胺（TMZ）的组合试验，尼拉帕尼和 TMZ 在 STS 细胞系中具有最强的协同作用。尼拉帕尼和 TMZ 组合的协同作用和安全性也在 CDX 和 PDX 中得到证实。
替莫唑胺和AZD7762诱导对人神经胶质瘤细胞的协同细胞毒性影响
摘要。利用多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂（PARPI）作为癌症的治疗疗法的观念已越来越受欢迎，因为它最初批准了用于治疗BRCA DNA维修相关的卵巢癌的临床用法。在这项研究中，我们评估了有关利用PARPI作为酪氨酸激酶（TK）依赖性白血病的治疗的体外研究的实验数据。进行了2015年至2019年的研究，分析了具有最相关的TK途径和PARP抑制的研究。parpi表现出对许多白血病细胞系的活性和原发性白血病患者的样本，尤其是当与其他信号通路途径抑制剂药物结合使用时，改善了PARPI利用具有作为一种新的治疗方法来治疗原发性白血病和TK依赖TK依赖的白血病的假说。
晚期前列腺癌对紫杉烷和 PARP 抑制剂的耐药机制
晚期前列腺癌的临床前景正在迅速变化，并已超出雄激素剥夺疗法和雄激素受体靶向疗法的范围。紫杉烷化疗是治疗晚期前列腺癌的重要手段。此外，PARP 抑制剂等新型药物正在研究中。尽管取得了巨大进展，但对治疗的耐药性仍然是进一步改善的主要障碍。耐药机制似乎多种多样，尚未完全了解或理解。本综述将重点介绍紫杉烷（如增加药物外排能力）和 PARP 抑制剂（如恢复 DNA 修复能力的逆转突变）耐药机制研究的最新进展。了解对治疗的耐药性有望消除阻碍患者预后改善的障碍。