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聚合物纳米级药物载体介导甲氨蝶呤的递送，以开发针对癌症和类风湿关节炎的治疗干预措施
对于任何药物研究人员来说，实现最大的药物危害的最大治疗效率始终是优先事项。可用的治疗选择，例如化学疗法和放射疗法，需要熟练的人员从有关药物的目标特定城市带来更好的结果。传统的药物输送系统由于其经济，简单和用户友好的方法而赢得了流行，但最近开发的特定药物输送系统（例如脂质 - 聚合物混合纳米粒子（1））引起了人们的关注，因为它们的目标是特定城市，效果，效果，更少的不良效果。甲氨蝶呤（MTX）（也称为氨甲福因； MW：454 g/mol）是一种用于多种疾病的药物，例如牛皮癣，类风湿关节炎（RA）和癌症（2）。该药物还被美国午餐和药物管理局（3）批准用于治疗克罗恩病。MTX（2,4-二氨基-N10-甲基丙酰谷氨酸）。将近65年前（4）。它的结构包括三个部分：（1）翼丁定环，（2）p-氨基苯甲酸和（3）谷氨酸（4）。它是一种弱的，pH依赖性的双羧酸，PKA值为3.8、4.8和5.6，渗透率较低（log P = 0.53）（5）。它是热和光敏的，暴露在暴露时会降解，其在20℃的蒸馏水中的溶解度为0.01 mg/ml； MTX的合适pH值在6.6–8.2（6）的范围内。
机器学习筛查工具，用于预测废水中药物化合物的提取产率
药物化合物已成为废水中越来越重要的污染物来源，因为它是传统的处理方法无效地去除它们的方法，因此它们通常被放入环境中。可以使用液体液体提取成功去除药物，并且可以使用宇宙RS预测相互作用并识别最有前途的溶剂。但是，COSMO热模型无法解释关键过程参数，从而降低了这些计算模型的准确性。因此，需要替代计算方法来准确预测可以纳入处理和相互作用变量的药物的提取产率。这项工作使用机器学习来预测使用八种溶剂的11种药物的提取产率。探索了六个回归模型和两个分类模型。使用ANN回归器（测试MAE：4.510，测试R 2：0.884）和RF分类器（测试精度：0.938，测试召回：0.974）获得了最佳性能。RF回归分析和分类还显示了关键的提取产率特征：溶剂与喂养比，N - 辛烷 - 水分系数，氢键，氢键和范德华对多余的焓的贡献，以及pH距离至最近的PKA。机器学习显示为筛选和选择最有希望的溶剂和过程条件的绝佳工具，以从废水中去除药物。
随着二氧化碳解吸压力降低和添加背景电解质的电化学直接空气捕获过程
最近提出了一种基于pH-swing的电化学过程，以从直接空气捕获（DAC）再生支出的碱性吸收剂。在这项工作中，我们通过实验研究并理论上模拟了两种优化策略，以进一步减少这种新型电化学过程的能源消耗。首先，在CO 2解吸期间将部分真空应用于气相，以提高气体产量。当CO 2在气相中的CO 2部分压从0.9降低到0.3 atm时，电化学电池的能耗降低了12％至15％。第二，磷酸盐和硫酸盐作为背景电解质对碱性吸收剂进行测试，从而通过最大程度地减少电化学细胞中的欧姆损失来降低能源消耗。磷酸盐的最佳浓度为0.1 m，而在较高浓度的磷酸盐下，CO 2的生产率受到总碳进食率或高酸化溶液的限制。此外，由于与磷酸盐相比，硫酸盐的PKA低和高摩尔电导率，硫酸盐添加的能量消耗比磷酸盐添加更低。最后，最低的实验能量消耗为247 kJ mol -1 CO 2，CO 2二压压为0.3 atm和0.1 m的硫酸盐在150 a m -2的电流密度下添加0.1 m，而我们的数学模型预测理论最小能量消耗为138 kJ mol -1在相同的条件下。总体而言，研究的优化策略推动了节能电力驱动的流程以直接捕获的开发。
分支可电离脂质可增强 mRNA 的稳定性、融合性和功能性传递
蛋白质替代疗法、基因组工程和基因重编程。[4,5] 值得注意的是，mRNA 疫苗已获批准用于应对 COVID-19 大流行，并且有助于显著降低由此产生的死亡率。[6,7] 尽管 mRNA 在进一步的药物应用方面具有巨大潜力，但由于其分子量大、多阴离子性质和固有的化学不稳定性，其细胞内递送仍然是一个挑战。脂质纳米颗粒 (LNP) 是可用于有效体内递送外源 mRNA 的最先进技术之一。它们通常由可电离脂质、胆固醇 (chol)、辅助脂质和聚乙二醇 (PEG) 脂质组成，它们负责抑制 mRNA 降解和穿过质膜进入细胞溶胶的运输。可电离脂质是大多数 LNP 的关键成分，因为它们可以通过静电相互作用封装 mRNA。在生理 pH 下，中性电荷可改善体内的药代动力学，而在酸性 pH 下，质子化脂质可促进与内体膜融合并将 mRNA 释放到细胞溶胶中。典型的可电离脂质的头部和尾部基团具有不同的作用。头部基团是带正电的部分，通常具有叔胺，叔胺有多种类型，例如烷基和环状胺。[8] 头部基团决定了 LNPs 的表观 pKa，从而调节其在体内的命运。相反，脂质尾部是疏水部分，负责颗粒的形成。不饱和尾部、[9] 可生物降解尾部、[10,11] 聚合物尾部、[12,13] 和支链尾部 [14,15]
社论：心力衰竭的分子和细胞机制
心力衰竭是多种心脏疾病的常见终点，包括遗传或获得（或两者的组合）心肌病，心肌缺血以及瓣膜疾病的压力/体积超负荷。尽管治疗疗法持续不断进步，但心力衰竭仍然是医疗保健系统的重大负担，发病率和死亡率很高（5年时高达75％）（1）。几个生理过程有助于心力衰竭发展，包括收缩性受损，能量代谢的改变，神经激素失调和心肌的适应不良重塑（2）。在心肌细胞中，由基因突变或翻译后修改引起的收缩蛋白和离子通道的异常钙处理和调节是导致收缩性受损的关键因素。本期研究论文的收集重点介绍了分子和细胞水平的最新进展，这些进步有助于心力衰竭的病理生理学，重点关注心肌病，然后是从慢性多系统性疾病中获得的见解。总的来说，作者揭示的机械洞察力提供了新颖的治疗方法和/或靶标，这些方法正在吸引患者的翻译。本期的分子研究为心力衰竭发病提供了宝贵的见解。抑制lusitropy被认为是释放和舒张功能障碍受损的原因，这是心肌病的关键机制（Marston和Pinto）。他们在舒张功能障碍的情况下确定治疗靶标。Marston和Pinto讨论了肌钙蛋白I的蛋白激酶A（PKA）磷酸化的钙处理改变以及磷团如何影响lusitrepony的钙处理。同样，肌动蛋白的S-谷胱甘肽化已经成为收缩功能障碍和与氧化应激（Rosas和Solaro）相关的收缩功能障碍和疾病进展中的分子仿真。在这项研究中，Rosas和Solaro概述了筛查血清S-谷胱甘肽化的肉瘤蛋白作为患者早期诊断的临床工具的可能性。
۰۲ hmpv编号（在人类中）最新疾病信息...
：＆stlps：//www.cdc.gov/human- metapneumovirus/about/about/index.html。2。人类元瘤病毒（HMPV）：美国肺协会； 2025 [可从：https：//www.lung.org/lung-health-iseases/lung-disease-lookup/human- metapneumovirus-hmpv。3。Steinberg R，Marty V，Korten I，Aebi C，Latzin P，Agyeman PKA。在两次连续大规模的住院儿童中人类元瘤病毒感染的流行病学和临床特征。小儿传染病杂志。2024; 43（4。）4。feng y，he t，Zhang B，Yuan H，Zhou Y.中国人类元穆诺病毒的流行病学和诊断技术：迷你综述。 病毒学杂志。 2024; 21（1）：59。 5。 HMPV不是新的新兴病毒，居民建议采取预防措施：全球时报； 2025 [可从：https：//www.globaltimes.cn/page/202306/12 91955.shtml提供。 6。 Haas Le，Thijsen SF，Van Elden L，Heemstra KA。 成人的人类元热病毒。 病毒。 2013; 5（1 :) 87-110。 7。 Bergeron HC，Crabtree J，Nagy T，Martin DE，Tripp RA。 probenecid抑制人中国人类元穆诺病毒的流行病学和诊断技术：迷你综述。病毒学杂志。2024; 21（1）：59。5。HMPV不是新的新兴病毒，居民建议采取预防措施：全球时报； 2025 [可从：https：//www.globaltimes.cn/page/202306/12 91955.shtml提供。6。Haas Le，Thijsen SF，Van Elden L，Heemstra KA。 成人的人类元热病毒。 病毒。 2013; 5（1 :) 87-110。 7。 Bergeron HC，Crabtree J，Nagy T，Martin DE，Tripp RA。 probenecid抑制人Haas Le，Thijsen SF，Van Elden L，Heemstra KA。成人的人类元热病毒。病毒。2013; 5（1 :) 87-110。7。Bergeron HC，Crabtree J，Nagy T，Martin DE，Tripp RA。probenecid抑制人
2025; 15（6）：2470-2486。 doi：10.7150/thno.100687研究论文poly（i：c）诱导的炎症需要激活Toll样受体3/Ca 2+
pannexin1（panx1）是一种糖蛋白，在整个脊椎动物组织中无处不在。在细胞膜中，它形成非选择性半通道（Panx1 HC），允许释放ATP。这种细胞外ATP触发与病原体（包括病毒）免疫反应有关的嘌呤能信号。虽然已知Panx1 HC的活性被某些病毒升高，但潜在的分子机制仍然难以捉摸。方法：在这项研究中，我们使用了poly（i：c），这是一种构成病毒感染标志的双链RNA类似物。腹膜巨噬细胞是从野生型和panx1敲除小鼠那里获得的。通过RT-QPCR定量促炎细胞因子的mRNA水平。我们还通过染料摄取测定评估了半通道活性，而使用Fura-2和GCAMP6研究了Ca 2+信号。PANX1-P2X 7 R相互作用通过接近连接测定研究。结果：PANX1表达和活性对于RAW264.7细胞和腹膜巨噬细胞中Poly（I：C）诱导的促炎反应至关重要。在用MPANX1（HELA-MPANX1）和RAW264.7细胞转染的HeLa细胞中，Poly（I：C）以浓度依赖性方式增加了PANX1 HC活性，这受到10 Panx1的抑制，这是一种选择性地阻止PANX1 HC的肽。此外，poly（i：c）诱导的PANX1 HC活性的上升与细胞内Ca 2+信号的迅速增加相关，这取决于TLR3和P2X 7 R活性。有趣的是，持续暴露于poly（i：c）促进了panx1-p2x 7 r复合物的相互作用和内在化，取决于CAMKII，PANX1 HC和P2X 7 R活性。通过使用BAPTA-AM，使用KN-62的CAMKII阻塞或使用DB-CAMP激活PLY（I：C）诱导的PANX1 HC活性的增加完全阻止了Ca 2+螯合。这些发现与来自Panx1突变体的数据一致，这些数据避免或模仿激酶靶位点的磷酸化。支持这一发现，我们证明了CAMKII活性对于巨噬细胞中聚（I：C）触发的炎症反应至关重要。结论：TLR3/CA 2+/CAMKII/PANX1 HC途径对于策划对病毒模式的细胞反应至关重要，并提出了预防感染和减轻与基于RNA的基于RNA的病毒感染的有害作用的潜在新型目标。
癌细胞国际诱导基因表达
图1创建合成cAMP响应元件结合蛋白（CREB）响应启动子。（a）腺苷信号传导的描述。腺苷（红色球）结合腺苷受体A2AR/A2BR，该腺苷受体动员相关的G蛋白（绿色）激活腺苷酸环化酶（橙色受体），并将ATP转化为3'5'- 5'-循环腺苷单磷酸腺苷（Camp）。另外，福斯科蛋白（橙色球）可以直接激活腺苷循环酶。CAMP结合蛋白激酶A（PKA）与磷酸化的CREB，该CREB结合了Plindromic DNA基序“ TGACGTCA”，激活了基因表达。（b）启动子设计和筛选示意图。cAMP响应元件基序（CRE，突出显示的黄色）被克隆在3倍重复中，两侧是鸟嘌呤“ G”（带下划线），六个散布的填充核苷酸（N）。3x Cres（灰色正方形）放在核心启动子（蓝色箭头）上游的1-6个重复中。用高斯荧光素酶（GLUC）或绿色荧光蛋白（EGFP）定量启动子活性。（c，d）HEK293T细胞在96个井板中用指示的构建体（x轴）反向转染。转染后48小时，用车辆（DMSO，浅蓝色条）或20μm福斯科林（FSK，深蓝色条）将细胞介质更改为培养基。八个小时后，对培养基进行了采样并测试了GLUC活性（RLU）。条表示n = 3实验重复的平均值，误差线代表标准误差（SEM）。**通过方差分析（ANOVA）Tukey检验，与所有其他样本相比，表示P <0.01。（E，F）流式细胞仪启动子诱导。HEK293T细胞用96个井板中的指定构建体（x轴）反向转染。转染后48小时，细胞培养基被更改为未处理的培养基（浅蓝色条），或补充了0.750 m m m腺苷（ADO，深蓝色条）的培养基。八个小时后，将细胞胰蛋白酶胰蛋白酶进行胰蛋白酶，并将其重悬于FACS缓冲液中以进行流式细胞仪。y轴表示正向散射（FSC）单元的EGFP中位荧光强度。条代表n = 3实验重复的平均值，误差线代表SEM。（g）启动子对腺苷的剂量反应性。HEK293T细胞在96个井板上反向转染，并在传说中指示的构造，然后培养48小时。然后更改培养基以添加不同的腺苷浓度，在8小时后进行采样，并测试了GLUC活性（RLU）。**通过12倍-CRE_YB的ANOVA TUKEY测试代表P <0.01，与1 m m的所有其他样品相比。每个点表示n = 3实验重复的平均值，误差线为SEM。
使用可靠的主成分分析（ROBPCA）算法基于MRI图像的分析，研究文章的脑肿瘤聚类
亲爱的编辑，迄今为止，已经评估了许多临床批准的药物治疗2019年冠状病毒病的潜力（Covid-19），例如lopinavir/ritonavir，hydroxychoroquine，cobicistat和darunavir。这些药物中的一些已被证明是有效的体外；但是，临床试验表明，这些化合物都没有导致症状或住院时间的显着改善。因此，从定义的目标开始识别候选药物是必不可少的，更可靠的。严重的急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-COV-2）主要蛋白酶M Pro（也称为3Cl蛋白酶）是冠状病毒中最典型的药物靶标之一。在当前的研究，基于SARS-COV-2 M Pro的两个不同结构（PDB ID：6LU7和6M2Q）的结构和序列比对中显示，Ser'46/Ca和Leu'167/Ca之间发生了明显的变化，这表明M Pro的底物结合袋在一定程度上表现出一定程度的灵活性（补充图。s1）。因此，我们使用这两种结构制定了一种多种互交策略，以使用Autodock Vina软件进行基于计算机的高通量虚拟筛选对药物数据库和我们的内部自动处理脚本的可能抑制剂（补充图。s2）。与这两种结构相对的108个分子分子<−8.0 kcal/mol发现。然后选择了相对于袋装体积和PKA值> 12的37个分子量在330至700 g/mol之间的分子。1 a）。2之后，我们专注于11种抗病毒，抗菌和靶向抗肿瘤药物（补充表1）。此外，还使用了几种先前报道的药物参考，例如GC376、1洛皮纳维尔，内菲尔纳纳维尔和达鲁纳维尔。全长SARS-COV-2 M Pro根据其编码序列（GI：1897214688）表达并纯化，并通过表面等离子体共振（SPR）技术检测到M Pro的每个筛选候选物的效率。使用Biacore仪器使用与M Pro相互作用的小分子的梯度浓度测量响应单元。然后，根据稳态分析，基于曲线拟合，测量了受体配体的结合属性，并报告为平衡解离常数（K d）。六种药物在M Pro中表现出极好的结合属性，包括Entretectinib，Indinavir，Cloxacillin，Dolutegravir，Saquinavir和Enasidenib，K D值为55μm或以下（图接下来，进行诱变研究以确认筛选分子与SARS-COV-2 m Pro之间相互作用的特定相互作用。首先，对可能与这些分子相互作用的七个残基的底物结合袋进行了深入分析，包括HIS41，ASN142，CYS145，CYS145，HIS164，MES165，ASP187和GLN189。HIS41，CYS145，HIS164和ASP187被报道为潜在的催化残基。
天蓝色链霉菌中的 ARC2 反应：遗传和……
图 1.1. 天蓝色链霉菌线性基因组的表示。 ........................................................................... 2 图 1.2. 天蓝色链霉菌的发育生命周期 .............................................................................. 4 图 1.3. 来自链霉菌的抗生素的主要发现和日期。 ...................................................................... 11 图 1.4. 放线菌紫红素的生物合成。 ............................................................................................. 15 图 1.5. 普罗地金胺的生物合成。 ............................................................................................. 18 图 1.6. 参与调节天蓝色链霉菌次级代谢的双组分系统。 ............................................................................................. 22 图 1.7. 参与调节天蓝色链霉菌次级代谢的单组分和多组分系统。 ............................................................................................. 26 图 1.8. 激活次级代谢产物产生的遗传策略。 ............................................................................................. 31 图 1.9.激活次级代谢产物产生的合成策略。................................................................................................................ 33 图 1.10. 激活次级代谢产物产生的生态策略。...................................................................................................... 36 图 1.11. 激活次级代谢产物产生的化学策略。...................................................................................................... 38 图 2.1. ARC2 系列抑制脂肪酸生物合成途径中的 FabI (Craney 等，2012)。............................................................................................................................................. 43 图 2.2. ARC2 全面改变天蓝色链霉菌 M145 中的基因表达。............................................................................................. 45 图 3.1. 天蓝色链霉菌中涉及 AfsK/R/S 的信号转导途径的当前模型............................................................................................. 88 图 3.2. 响应 ARC2，P afsS - lux 和 P actII-ORF4 - lux 活性增加。 .................. 89 图 3.3. D afsR 和 D afsS 中的放线菌紫素生成受到影响 .............................................. 90 图 3.4. D afsK 中的放线菌紫素生成不受影响 ........................................................ 90 图 3.5. D afsR 和 D afsS 中的 ARC2 反应受到影响 ............................................................. 92 图 3.6. D afsK 中的 ARC2 反应不受影响 ............................................................................. 93 图 4.1. 天蓝色链霉菌基因组上的 afsK 、 afsR 和 afsS 基因的组织以及 AfsS 蛋白序列。 ............................................................................................................. 99 图 4.2. AfsS 是一种具有三个序列重复的保守蛋白。 ............................................................................. 100 图 4.3.AfsS 被预测为一种高度无序的蛋白质。 ........................................................................................... 101 图 4.4. AfsS 序列重复中的点突变损害了基础的放线菌素产生。 ......................................................................................................................... 102 图 4.5. D afsS[ermE *: afsS D31A ] 中的 ARC2 反应受到损害。 ............................................................................. 103 图 A1.1. 小家鼠 PkA 和结核分枝杆菌 PknB 的催化激酶结构域的一级序列比对 . ................................................................................................ 156 图 A1.2. 天蓝色链霉菌 M600 D SCO3820::apr 中的 ARC2 反应受到损害。 ......................................................................................................................... 160 图 A1.3. SCO6219 催化激酶结构域与天蓝色链霉菌的丝氨酸/苏氨酸激酶没有高度同源性。 ........................................................................................... 162 图 A1.4. AfsK、PkaG 和 SCO6219 中的蛋白质结构域预测摘要。 ............................................................................................. 167 图 A1.5. SCO3820 的缺失呈现天蓝色链霉菌 M145 的两种不同表型。 ........................................................................................................................... 168 图 A2.1. 委内瑞拉链霉菌基因组上的 afsR 和 afsS 直系同源物以及 AfsS Sv 蛋白序列的组织。 ........................................................................................... 183 图 A2.2. AfsS Sv 样蛋白在链霉菌中是保守的。 ........................................................................... 185 图 A2.3. AfsS Sv 被预测为一种无序蛋白质。................................................................ 186AfsK、PkaG 和 SCO6219 中的蛋白质结构域预测摘要。 ...................................................................................................................................... 167 图 A1.5. SCO3820 的缺失呈现了天蓝色链霉菌 M145 的两种不同表型。 ............................................................................................................................................. 168 图 A2.1. 委内瑞拉链霉菌基因组上的 afsR 和 afsS 直系同源物的组织以及 AfsS Sv 蛋白序列。 ............................................................................................................. 183 图 A2.2. AfsS Sv 样蛋白在链霉菌中是保守的。 ............................................................................................. 185 图 A2.3. AfsS Sv 被预测为无序蛋白。 ............................................................................................................. 186AfsK、PkaG 和 SCO6219 中的蛋白质结构域预测摘要。 ...................................................................................................................................... 167 图 A1.5. SCO3820 的缺失呈现了天蓝色链霉菌 M145 的两种不同表型。 ............................................................................................................................................. 168 图 A2.1. 委内瑞拉链霉菌基因组上的 afsR 和 afsS 直系同源物的组织以及 AfsS Sv 蛋白序列。 ............................................................................................................. 183 图 A2.2. AfsS Sv 样蛋白在链霉菌中是保守的。 ............................................................................................. 185 图 A2.3. AfsS Sv 被预测为无序蛋白。 ............................................................................................................. 186