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蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 用于靶向蛋白质降解和癌症治疗
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 已被开发为一种有用的靶向蛋白质降解技术。双功能 PROTAC 分子由目标蛋白质 (POI) 的配体（主要是小分子抑制剂）和 E3 泛素连接酶 (E3) 的共价连接配体组成。与 POI 结合后，PROTAC 可以募集 E3 进行 POI 泛素化，然后进行蛋白酶体介导的降解。PROTAC 补充了基于核酸的基因敲除/敲除技术，用于靶向蛋白质减少，并可以模拟药理学蛋白质抑制。迄今为止，已成功开发出靶向约 50 种蛋白质的 PROTAC，其中许多是经过临床验证的药物靶标，其中几种正在进行癌症治疗的临床试验。本文回顾了 PROTAC 介导的癌症（特别是血液系统恶性肿瘤）中关键癌蛋白的降解。总结了这些PROTAC的化学结构、细胞和体内活性、药代动力学和药效学。此外，还讨论了PROTAC技术在癌症治疗中的潜在优势、挑战和前景。
发现口服 PROTAC LRRK2 降解剂可作为神经退行性疾病的潜在治疗方法
LRRK2，富含亮氨酸重复激酶 2；PD，帕金森病 KO，基因敲除；DQ-BSA，染料淬灭牛血清白蛋白 a. Dehey 等人，2013 年。帕金森病中的溶酶体损伤；b. R. Wallings 等人，2019 年；c. Henry 等人，2015 年 2023 年 Keystone 峰会上展示的数据：自噬和神经退行性疾病；图片：Marwaha 和 Sharma，Bio-protocol，2017 年
高通量 PROTAC 化合物筛选工作流程，用于在 Orbitrap Astral 质谱仪上进行靶向蛋白质降解，并进行准确的无标记定量
靶向蛋白质降解 (TPD) 是药物发现中一种新兴的变革性策略，它利用细胞蛋白质降解过程来选择性消除有害蛋白质。通过实现与泛素化蛋白酶体系统的诱导接近，小分子促进致病蛋白质的降解，为以前所未有的精度和功效针对多种疾病靶向以前无法用药的蛋白质打开了大门 (图 1)。直接设计能够选择性促进诱导接近的化合物在实践中具有挑战性，因此具有可靠定量准确性的化合物筛选是 TPD 领域药物发现的关键阶段。需要对大量化合物进行准确定量筛选，这使得基于高通量质谱的工作流程成为确保准确鉴定先导化合物的不二选择。
Protac®2.0Rail Mount ::产品概况
说明：Protac®2.0Rail Mount是一种2,000个lumen战术武器手电筒，使用专有的Streamlight SLLIGHT SL-B50®受保护的Li-Ion可充电电池组。它具有战术尾盖开关，以瞬间或恒定操作以及三个不同的用户选择程序。还可以使用远程压力开关选项。SL-B50®直接通过电池组主体中的USB-C端口充电。键入电池以确保充电端口的正确对齐。包括USB-C线。案例材料：6000系列机加工的飞机铝，带有II型MIL规格氧化阳极氧化表面。可用黑色。尺寸：长度：6.30英寸（16厘米）头直径：1.46英寸（3.7厘米）的身体直径：1.02英寸（2.6厘米）重量：9.06盎司（257 g），带有（1）Streamlight SLLIGHT SLLIGHT SLLIGHT SL-B50®受保护的Li-ion USB-ION USB可呼叫电池包（包括在购买中）。镜头：玻璃带有抗反射涂层；垫片密封的光源：LED技术，不透过50,000小时的终身照明输出：高：2,000流明，17,700 Candela Peak Beam强度，266 m的光束距离。低：250个流明，2,150 Candela峰值束强度，93 m梁距离。完全调节的输出，以在整个电池寿命中保持一致的管腔性能。开/关：多功能，按钮尾巴开关，瞬间和锁存在操作上。可选的远程开关仅在瞬间和瞬间/锁存版本中可用。瞬时，可变强度或频闪模式的单手操作。在6小时内充电。功能：极端亮度的LED技术。TEN-TAP®可编程开关允许用户选择三个不同程序之一：高/频闪（工厂默认），仅高或低/高。运行时间：高：2.5小时；低：11小时；频闪：4.5小时所有运行时间索赔是初始输出的10％。电池：（1）Streamlight SL-B50®受板上安全控制的可保护的Li-Ion USB可充电电池组，4,900mAh。ip67级;防尘和防水1米30分钟。所有开口O形圈密封。测试了2米的冲击电阻。 安全地适合广泛的武器。 直接使用MIL-STD-1913（Picatinny）Rails或M-Lok®和M-Lok®兼容铁路系统的枪支。 广泛测试了耐撞击的结构。 序列化以供阳性识别。 批准：符合适用的英国和欧洲社区指令CEC符合CEC的保修：Streamlight的终身保修有限的可选配件：USB-C充电线，远程压力开关，SL-B50®电池组测试了2米的冲击电阻。安全地适合广泛的武器。直接使用MIL-STD-1913（Picatinny）Rails或M-Lok®和M-Lok®兼容铁路系统的枪支。广泛测试了耐撞击的结构。序列化以供阳性识别。批准：符合适用的英国和欧洲社区指令CEC符合CEC的保修：Streamlight的终身保修有限的可选配件：USB-C充电线，远程压力开关，SL-B50®电池组
Protac®HPL::带有零件号的信息表
一种多功能的USB可充电战术灯，专为向下范围的应用而设计。多电池的多功能性意味着您可以使用一次性电池在没有充电源时为光供电。它具有尾巴开关，以瞬时或恒定操作。
二氧化钒纳米梁中相和载体动力学的近场纳米影像
摘要：嵌合抗原受体（CAR）T细胞在临床上产生了巨大影响，但是通过汽车的有效信号传导可能不利于治疗的安全性和功效。使用蛋白质降解来控制CAR信号传导可以在临床前模型中解决这些问题。现有的调节汽车稳定性策略依赖于小分子来诱导全身性降解。与小分子调节相反，遗传回路提供了一种更精确的方法来以自动细胞的方式控制汽车信号。在这里，我们描述了一种可编程的蛋白质降解工具，该工具采用了生物蛋白蛋白的框架，由构成型域的靶标识别域组成的异源蛋白，该蛋白与构建域的靶标识别结构域组成，该结构域募集了内源性泛素蛋白酶体系统。我们开发了利用紧凑的四重残留脱基龙的新型生物oprotacs，并使用纳米病毒或合成亮氨酸Zipper作为蛋白质粘合剂来证明胞质和膜蛋白靶标的降解。我们的生物蛋白酶表现出有效的汽车降解，并且可以抑制原代人T细胞中的CAR信号传导。我们通过构建遗传回路来降解酪氨酸激酶ZAP70来证明我们的生物oprot素的实用性，以响应特定膜结合的抗原的识别。该电路只能在特定细胞种群的情况下破坏CAR T细胞信号。这些结果表明，生物oprotacs是扩展CAR T Cell Engineering工具箱的强大工具。关键字：靶向蛋白质降解，CAR T细胞，哺乳动物合成生物学■简介
探索口服生物利用的Protacs的化学空间
引入或加强两种蛋白质之间的复合形成具有调节大量生物学过程的潜力，从而提供了可药物靶向空间的主要增加。（P1）复合诱导剂或稳定剂包括分子胶质，这些胶水抑制了复合物中一种蛋白质的功能，以及不同的异性功能化合物，可介导靶蛋白的翻译后修饰的调节或通过蛋白酶体或Lysososes中的蛋白酶降解。蛋白水解靶向嵌合体（Protac）是异性功能的化合物，该化合物由通过连接器连接到另一个结合E3泛素连接酶的靶蛋白的配体组成。（p2）protac诱导的三元复合物形成导致蛋白酶体泛素化和随后降解靶蛋白。大多数Protac都基于Cereblon（CRBN）或Von Hippel-Lindau（VHL）E3 Gimase配体。（p3）
PROTAC 在靶标识别和验证中的应用
2001年Crews首次提出利用细胞内固有蛋白质降解机制（泛素-蛋白酶体系统）消除致病蛋白的概念，即蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）[1]。2017年以来PROTAC技术进入加速发展期[2]。根据PROTAC-DB [3] 的不完全统计，目前共有5388个PROTAC分子，其中26个PROTAC分子已进入临床试验，涉及实体瘤、血液系统癌症、自身免疫性疾病等适应症（图1）[4-6]。在过去的20年里，研究人员认识到PROTAC技术的巨大潜力，并明确了其局限性，例如溶解性和生物利用度差、对健康组织有潜在毒性（靶向和脱肿瘤毒性）[7,8]。因此，目前的前沿研究主要集中于解决PROTAC的缺点，并通过其他技术手段提高药物的可利用性，如纳米材料技术[9-11]和前体药物策略[12-14]。PROTAC技术对药物治疗产生了革命性的影响，为研究提供了新的工具
PROTAC 介导的 BCL-xL 和 BCL-2 双重降解是一种非常有效的
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。
口服 PROTAC® 降解分子的机会......
本报告包含《1995 年私人证券诉讼改革法》所定义的前瞻性陈述，这些陈述涉及重大风险和不确定性，包括有关我们候选产品的潜在优势和治疗益处的陈述，包括 vedpedegstrant 和 ARV-766 以及 Arvinas 的其他发现计划、Arvinas 候选产品的开发和监管状态，包括临床试验的时间、这些试验数据的展示和/或发布以及 Arvinas 候选产品的注册计划、Arvinas 技术的潜在效用、其任何候选产品的潜在商业化。本报告中包含的所有陈述（历史事实陈述除外）均为前瞻性陈述，包括有关其战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划和管理目标的陈述。 “预期”、“相信”、“估计”、“预计”、“打算”、“可能”、“或许”、“计划”、“预测”、“预计”、“目标”、“潜在”、“将”、“会”、“可以”、“应该”、“继续”等词语和类似表述旨在识别前瞻性陈述，但并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。