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诱导性多能干细胞 (iPSC) 和基因治疗
摘要：迄今为止，基因治疗一直采用病毒载体来传递治疗基因。然而，分子和细胞生物学的最新进展彻底改变了干细胞和基因治疗领域。几年前，临床试验开始使用干细胞替代疗法，诱导多能干细胞 (iPSC) 技术与 CRISPR-Cas9 基因编辑相结合，开启了神经系统疾病基因治疗的新时代。在这里，我们总结了该研究领域的最新发现并讨论了它们的临床应用，强调了最近的研究在开发创新干细胞和基因编辑治疗方法方面的相关性。尽管致瘤性和免疫原性是现有的障碍，但我们报告了最近的进展如何解决它们，使工程干细胞移植疗法成为一种现实的选择。
人类诱导性多能干细胞作为疾病建模和药物开发平台——心脏视角
摘要：由于人类与实验动物之间的物种差异，对人类心脏病的病理生理学和细胞对药物的反应的全面了解受到限制。此外，人类心肌细胞 (CM) 的分离很复杂，因为通过活检获得的细胞不会增殖，从而无法为体外临床前研究提供足够数量的细胞。有趣的是，人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 的发现开辟了在培养皿中生成和研究心脏病的可能性。重编程和基因组编辑技术相结合可在体外生成广泛的人类心脏病，为阐明基因功能和机制提供了绝佳机会。然而，为了挖掘 hiPSC 衍生的 CM 在药物测试和研究成人心脏病方面的潜在应用，需要对成熟和代谢特征进行全面的功能表征。在本综述中，我们重点介绍了将体细胞重新编程为 hiPSC 的方法，以及克服 hiPSC 衍生 CM 不成熟的解决方案，以模拟成人 CM 的结构和生理特性，从而准确模拟疾病并测试药物安全性。最后，我们讨论了如何改进 CM 的培养、分化和纯化，以获得足够数量的所需类型的 hiPSC 衍生 CM，用于疾病建模和药物开发平台。
多能干细胞和基因组学在心血管研究中的应用 - 到目前
摘要：个性化的再生医学和生物医学研究已被人类多能干细胞以及最新的基因组学，人工智能和基因组工程的最新进展而进行了镀锌和革命。最近，我们目睹了Covid-19的基于mRNA的疫苗的前所未有的突破性挽救生命的翻译，以遏制全球大流行和数十亿美元在太空勘探项目中的投资，以及最新可重复使用的太空容器所推动的盛大太空旅游业。现在，现在是时候检查多能干细胞研究的位置，过去二十年来吹捧的是，治愈和治疗数百万患有严重令人衰弱的退行性疾病和组织损伤的患者。本综述试图强调多能干细胞研究的成就，以及最先进的基因组学和基因组编辑工具，而且，也没有将其转化为临床应用的承诺，并以心血管研究为例。这篇综述还引起了我们的注意，需要有效解决的科学和社会经济挑战，以查看临床床旁多能干细胞的全部潜力。
Chalcone抑制的心脏中胚层诱导人类多能干细胞的心肌工程
调节性SMAD转录因子（R-SMADS），特别是SMAD 1,5和8。[2]在其磷酸化时，R-SMADS与共同的共肌（SMAD 4）寡聚并转移到核，以调节BMP靶基因的表达。[2b，3] BMP-SMAD信号传导的作用已充分记录在胚胎发生中，尤其是心脏中胚层的形成。[4]在发育中的胚胎中，BMP是从胚外中胚层分泌的，产生形态学的BMP梯度，在浓度，空间和时间下，该梯度指导祖细胞细胞向心脏中胚层的分化。[5]基于胚胎心脏发展的观察结果，在小鼠和人PSC模型中已经开发了采用BMP受体激活的定向分化方案。[4C，6]与这些观察结果一致，我们最近发现，激活蛋白A，BMP4，CHIR99021和FGF2（ABCF-求解）支持心脏中介体形成，包括所有测试的HPSC系（包括胚胎和诱导的Pluripotent semorts），以及在所有测试的HPSC系中，以及随着诱导的PLURIPOTENT的应用 - 心肌。[7]
SP00248-从人类多能干细胞高效生成肺祖细胞
近端或远端肺细胞是由干细胞按顺序谱系分化到内胚层，然后进入前肠内胚层，进一步分化为双能肺祖细胞而产生的。每个发育阶段的典型标记以圆圈表示。在分支形态形成过程中，可以通过近端内胚层祖细胞谱系中的 SOX2 表达和远端内胚层祖细胞谱系中的 SOX9 表达来区分发育中的近端-远端轴。进一步成熟后，近端祖细胞将变成 P63 + 基底细胞，即大气道和小气道的体细胞干细胞，而远端祖细胞将变成 SPC + 肺泡 2 型 (AT-II) 细胞，即肺泡区域的体细胞干细胞，它们在受伤后可以自我更新并分化为肺泡 1 型 (AT-I) 细胞。
折面：中枢神经系统疾病的基因组编辑
对复杂疾病（例如糖尿病）遗传基础的机械理解在很大程度上是由于影响疾病表型的渗透率和/或表现的遗传疾病改良剂的活性而难以捉摸。面对这种复杂性，单基因突变（单基因糖尿病）引起的罕见形式可用于模拟单个遗传因素对胰腺B细胞功能障碍的贡献和葡萄糖稳态的分解。在这里，我们回顾了蛋白质编码和非蛋白质编码遗传疾病修饰对糖尿病亚型发病机理的贡献，以及人类多能干细胞（HPSC）的生成，分化和基因组编辑的最新技术进步如何启用基于细胞疾病模型的发展。最后，我们描述了一种疾病修饰的发现平台，该平台利用这些技术使用诱导的多能干细胞（IPSC）鉴定出新的遗传修饰者，这些干细胞（IPSC）源自由杂合突变引起的单基因糖尿病患者。
在患者衍生的多能干细胞中的USH2A C.2299delg突变的产生和遗传校正
1美国迈阿密米勒大学医学院耳鼻喉科学系，美国佛罗里达州迈阿密，美国33136； zxh359@med.miami.edu（Z.H.）; ncg65@med.miami.edu（N.G。）2 John P. Hussman人类基因组学研究所，迈阿密米勒大学医学院，迈阿密，佛罗里达州33136，美国； ddykxhoorn@med.miami.edu 3迈阿密大学米勒大学医学院跨学科干细胞研究所，迈阿密，佛罗里达州佛罗里达州33136，美国4蜂窝转化研究核心，犹他大学临床与转化科学中心，犹他大学，美国盐湖城，盐湖城，盐湖城，美国犹他州84112； lillykvit@gmail.com（J.L。 ）; colin.maguire@utah.edu（c.t.m.） 5耳鼻喉科和头颈外科，以及神经科学的计划，哈佛医学院和伊顿·皮博迪实验室，马萨诸塞州的眼睛和耳朵，一级，美国马萨诸塞州波士顿，美国马萨诸塞州02114； wenliang_zhu@meei.harvard.edu 6眼科与视觉科学系，约翰·A·莫兰眼中中心，犹他大学，盐湖城，盐湖城，美国犹他州84132，美国； anna.clark@hsc.utah.edu *通信：xliu@med.miami.edu（X.L. ） ）; zheng-yi_chen@meei.harvard.edu（z.-y.c. ）; jun.yang@hsc.utah.edu（J.Y。 ）;电话。 ： +305-243-1484（X.L. ）; +617-573-3673（Z.-Y.C. ）; +801-213-2591（J.Y。 ）;传真： +305-243-2009（X.L.） †同等贡献。2 John P. Hussman人类基因组学研究所，迈阿密米勒大学医学院，迈阿密，佛罗里达州33136，美国； ddykxhoorn@med.miami.edu 3迈阿密大学米勒大学医学院跨学科干细胞研究所，迈阿密，佛罗里达州佛罗里达州33136，美国4蜂窝转化研究核心，犹他大学临床与转化科学中心，犹他大学，美国盐湖城，盐湖城，盐湖城，美国犹他州84112； lillykvit@gmail.com（J.L。）; colin.maguire@utah.edu（c.t.m.）5耳鼻喉科和头颈外科，以及神经科学的计划，哈佛医学院和伊顿·皮博迪实验室，马萨诸塞州的眼睛和耳朵，一级，美国马萨诸塞州波士顿，美国马萨诸塞州02114； wenliang_zhu@meei.harvard.edu 6眼科与视觉科学系，约翰·A·莫兰眼中中心，犹他大学，盐湖城，盐湖城，美国犹他州84132，美国； anna.clark@hsc.utah.edu *通信：xliu@med.miami.edu（X.L.）; zheng-yi_chen@meei.harvard.edu（z.-y.c.）; jun.yang@hsc.utah.edu（J.Y。）;电话。： +305-243-1484（X.L.）; +617-573-3673（Z.-Y.C.）; +801-213-2591（J.Y。）;传真： +305-243-2009（X.L.）†同等贡献。
基因校正恢复了源自视网膜炎色素炎的视网膜色素上皮细胞增多症
1个神经退行性疾病实验室中的干细胞疗法，Centro deInvestivaciónPrincipe Felipe（CIPF），西班牙瓦伦西亚46012； aartero@cipf.es（A.A.-C。）; frodriguez@cipf.es（F.J.R.-J.）; ecmente@cipf.es（E.C。）2 Wellcome Sanger Institute，Wellcome Genome Campus，Hinxton，Cambridge CB10 1SA，英国； kl16@sanger.ac.uk（k.l.）; ab42@sanger.ac.uk（A.B。）3遗传学和基因组学系，IIS-FundaciónJiménezDíAz（IIS-FJD，UAM），西班牙马德里28040； aavila@quironsalud.es（a.á.-f。）; mcorton@quironsalud.es（M.C。）; cayuso@fjd.es（c.a.）4稀有疾病生物医学网络研究中心（Ciberer），ISCIII，28040，西班牙马德里5号代谢研究实验室，惠康信托MRC代谢学院，剑桥大学，阿德布鲁克大学，阿德布鲁克医院，剑桥CB2 CB2 CB2 0QQ，英国； ajv22@medschl.cam.ac.uk 6捷克科学学院神经代理部实验医学研究所，捷克共和国14220布拉格； pavla.jendelova@iem.cas.cz 7国家干细胞库 - 瓦伦西亚节点，蛋白质组学，基因分型和细胞系平台，PRB3，ISCIII，ISCIII，研究中心Principe Felipe，C/ Eduardo PrimoyúFera3，46012 Valencia，Spain * sassceence：Ceceg@serceg@cipf。电话。： +34-963-289-680（Ext。1102）
来自 T 细胞诱导性多能干细胞的肿瘤新抗原特异性 T 细胞用于治疗肝细胞癌：潜力与挑战
免疫治疗已成为肝细胞癌综合治疗中不可或缺的一部分，对早期肝细胞癌、晚期肝细胞癌或肝移植后肝细胞癌复发患者均有疗效。临床上最常用的免疫治疗是使用单克隆抗体（如CTLA-4、PD-1）进行免疫检查点抑制，但无法从根本上解决免疫系统减弱和参与杀伤肿瘤细胞的免疫细胞失活的问题。T细胞可以通过基因编辑在细胞表面表达识别肿瘤抗原的T细胞受体（TCR）或嵌合抗原受体（CAR），以提高免疫细胞的特异性和反应性。根据前期研究，TCR-T细胞疗法在实体瘤治疗中明显优于CAR-T细胞疗法，是目前最有前景的实体瘤免疫细胞疗法之一。但其在HCC治疗中的应用仍在研究中。诱导多能干细胞 (iPSC) 诱导和再分化的技术进步使我们能够使用 T 细胞诱导 T 细胞衍生的 iPSC (T-iPSC)，然后将其分化为 TCR-T 细胞。这为研究 HCC 模型和探索最佳治疗策略提供了一种便捷的策略。本综述概述了从 T-iPSC 生成新抗原特异性 TCR-T 细胞的方案开发方面的主要进展。我们还将讨论它们在 HCC 治疗中的潜力和挑战。
诱导多能干细胞用于基因治疗的潜力：历史，分子碱和医学观点
摘要：诱导多能干细胞（IPSC）被定义为重编程的体细胞表现出胚胎干细胞特征。自2006年发现以来，已经努力在临床环境中利用IPSC。基因治疗是有希望的医学领域之一，其中遗传患者特异性干细胞可能证明自己有用。IPSC技术在创建遗传疾病模型和通过自动移植植物中将治疗剂传递到有机体中具有潜力，这与同种异体移植者相比降低了排斥的风险。然而，为了安全地将遗传校正的干细胞施加到患者组织中，必须努力为建立稳定的多能干细胞并降低插入性肿瘤发生的风险。为了实现这一目标，必须考虑实现最佳重编程因子和向量。因此，在这篇综述中，讨论了将IPSC重新编程的安全IPSC的分子基础，以及最近将IPSC技术转化为临床环境的尝试。