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使用基于保守模型的优化设计细胞类型的启动子序列
基因疗法有可能通过将治疗性遗传货物传递给疾病相关细胞来治疗疾病。对其广泛使用的一种局限性是缺乏较短的调节序列或启动子，该序列会差异地诱导靶细胞中传递的遗传货物的表达，从而最大程度地减少其他细胞类型的副作用。这种细胞类型特异性的启动子很难使用现有方法发现，需要手动策划或访问来自靶向和未靶向细胞的启动子驱动表达的大型数据集。基于模型的优化（MBO）已成为一种以自动化方式设计生物学序列的有效方法，最近已用于启动子设计方法。但是，这些方法仅使用昂贵的大型培训数据集进行了测试，并专注于为明显不同的细胞类型设计启动子，从而忽略了与与具有相似调节特征的紧密相关细胞类型设计启动子相关的复杂性。因此，我们引入了一个综合框架，用于利用MBO以数据有效的方式设计启动子，重点是发现类似细胞类型的启动子。我们将保守的目标模型（COM）用于MBO，并突出显示了实际的考虑因素，例如改善序列多样性，估算模型不确定性的最佳实践，并选择用于实验验证的最佳序列集。使用三种相对相似的血液癌细胞系（Jurkat，K562和THP1），我们表明我们的方法在实验验证了设计的序列后发现了许多新型细胞型特异性启动子。对于K562细胞，我们发现了一个启动子，该启动子的细胞类型特异性比最初用于训练模型的最初数据集高75.85％。
在大米中高夜温度压力下差异表达基因的启动子中的保守域：如何找到它们，它们能告诉我们什么？
抽象作物植物对压力的反应涉及基因表达模式的变化。这种基因调节的复杂过程取决于顺式和反式作用成分的存在。理解与植物对胁迫反应相关的基因表达变化的关键步骤之一始于鉴定差异表达基因（DEGS）启动子中“保守域”的鉴定。保守域可以通过为转录因子提供结合位点在基因调节中起关键作用。在这项研究中，我们旨在确定149摄氏度的启动子中的顺式调节元件（CRE），这些元素在两个水稻品种的转录组分析中被鉴定出来：cypress and Lagrue。这两个水稻品种根据其承受热应激的能力，在高夜晚（HNT）下分别表现良好。可以预期，受Hnt应力向上或向下调节的DEG要么在其启动子中表现出一组共享的CRE，要么在特定DEG模式中共有多态模式，其识别可以帮助理解植物对压力的各种反应。将使用多种计算方法来找到与水稻中HNT应力有关的顺式作用元件 /转录激活基序。这些信息将在机器学习算法中利用，以开发针对繁殖目的操纵基因的预测模型，例如提高谷物质量和产量，从而增强了水稻植物对高夜间温度的韧性，并为水稻作物的整体适应性做出了贡献。
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sidekick-1在前额叶皮层中的作用作为应力弹性的启动子
sidekick-1（SDK1）是前额叶皮层（PFC）功能的新型调节剂。SDK1是免疫球蛋白超家族（IGSF）的一部分，它们是在神经元突触中发现的一组细胞表面蛋白，它们在发育中具有重要作用[1]。研究表明，SDK1基因可能参与调节压力和抑郁症的易感性和韧性的神经回路[2,3]。但是，SDK1在可以调节应力反应的脑电路方面的确切作用尚不清楚。在这里，我们表征了SDK1在促进PFC压力的韧性中的作用。我们使用qPCR量化了各个大脑区域中的SDK1表达，并表明它在PFC中高度表达。此外，要研究不同大脑区域的男性和雌性小鼠慢性社交失败压力后SDK1表达的变化，在PFC上进行了原位杂交，然后使用共斑荧光显微镜进行成像。进行图像分析以量化谷氨酸能和GABA能细胞中SDK1的RNA表达，并发现在应激弹性动物的PFC中发现SDK1 mRNA表达增加。因此，我们假设它可能在PFC函数中起作用，例如行为适应不断变化的环境。我们使用概率逆转学习任务来检查PFC中SDK1过表达的行为效应，以观察特定的细胞类型和性别特异性差异。我们的发现显示在应激势力小鼠的PFC中SDK1的表达升高，这表明其在减轻压力对神经回路的影响中的作用。
Mithramycin 对 BCL11A 基因表达以及 BCL11A 转录复合物与 -珠蛋白基因启动子序列相互作用的影响
摘要：抗癌药物光神霉素 (MTH) 已被提议用于药物再利用，因为人们发现它是 β-地中海贫血患者的红系前体细胞 (ErPC) 中胎儿血红蛋白 (HbF) 产生的有效诱导剂。在这方面，先前发表的研究表明，MTH 在诱导红系细胞中 γ-珠蛋白基因表达增加方面非常活跃。这具有临床意义，因为已经确定 HbF 诱导是治疗 β-地中海贫血和改善镰状细胞病 (SCD) 临床参数的有效方法。因此，识别 MTH 生化/分子靶点具有重要意义。这项研究受到最近有力证据的启发，这些证据表明，γ-珠蛋白基因的表达在成人红系细胞中受不同转录抑制因子的控制，包括 Oct4、MYB、BCL11A、Sp1、KLF3 等。其中，BCL11A 非常重要。本文报告了证据表明，在 MTH 介导的红细胞分化过程中，BCL11A 基因表达和生物学功能发生了改变。我们的研究表明，MTH 的作用机制之一是下调 BCL11A 基因的转录，而第二种作用机制是抑制 BCL11A 复合物与 γ 珠蛋白基因启动子的特定序列之间的分子相互作用。
吲哚喹啉通过选择性稳定启动子中部 G-四链体结构介导 KRAS 的靶向下调
摘要：KRAS 是一种经过充分验证的抗癌治疗靶点，其转录下调已被证明对具有异常 KRAS 信号传导的肿瘤细胞具有致命性。G-四链体 (G4) 是一种非典型核酸结构，可介导中心法则事件，例如 DNA 修复、端粒延长、转录和剪接事件。G4 是极具吸引力的药物靶点，因为它们比 B-DNA 更球形，能够实现更具选择性的基因相互作用。此外，它们的基因组普遍性在致癌启动子中增加，它们的形成在人类癌症中增加，并且它们可以通过小分子或靶向核酸进行调节。文献中描述了多种 G4 的推定形成，但对这些结构具有选择性的化合物尚未能够区分主要结构的生物学贡献。利用无细胞筛选技术、新型吲哚喹啉化合物的合成和 KRAS 依赖性癌细胞的细胞模型，我们描述了在 KRAS 启动子 G4 近区和 G4 中区之间进行选择的化合物，将化合物的细胞毒活性与 KRAS 调节相关联，并强调 G4 中区作为进一步靶向努力的先导分子非规范结构。
sgRNA、启动子及外植体对芥兰CRISPR/Cas9系统基因编辑效率的影响
1 四川农业大学园艺学院，成都 611130；2021305054@stu.sicau.edu.cn（WH）；zhengaihong@stu.sicau.edu.cn（AZ）；hh820423@163.com（HH）；2021205028@stu.sicau.edu.cn（XL）；2022205029@stu.sicau.edu.cn（QL）；201906195@stu.sicau.edu.cn（LL）；2022205026@stu.sicau.edu.cn（RL）；huangzhi@sicau.edu.cn（ZH）；13185@sicau.edu.cn（YQ）；13920@sicau.edu.cn（YT）；10650@sicau.edu.cn（HL）； zhangf@sicau.edu.cn (FZ) 2 遵义师范学院生物与农业技术学院，遵义 563006，浙江；czf810@163.com 3 毕节市农业科学研究所，毕节 551700，浙江；majie_011@126.com 4 浙江大学园艺系，杭州 310058，浙江 * 通讯地址：qmwang@zju.edu.cn (QW); bsun@sicau.edu.cn (BS); 电话：+86-571-88982278 (QW); +86-28-86291848 (BS) † 这些作者对本文贡献相同。
Squamosa 启动子结合的比较分析......
SQUAMOSA 启动子结合样 (SPL) 蛋白构成了一个转录因子大家族，已知它们在生长和发育过程中起着关键作用，包括幼年到成年和营养期到生殖期的转变。这使得 SPL 成为烟草属植物精准育种的有趣靶标，例如用作重组生物工厂。我们报告了在烟草品种 K326 中鉴定出的 49 个 SPL 基因和在本氏烟草 LAB 菌株中鉴定出的 43 个 SPL 基因，根据拟南芥中的 SPL 分类，它们被分为八个系统发育组。外显子-内含子基因结构和 DNA 结合域在同源物和直系同源物之间高度保守。我们发现 30 个 NbSPL 基因和 33 个 NtSPL 基因可能是 microRNA 156 的靶标。通过 RNA-seq 分析了叶片中 SPL 基因的表达，发现不受 miR156 控制的基因通常以高水平组成性表达，而 miR156 调控的基因则表现出较低的表达，通常是发育调控的。我们选择了 N. benthamiana SPL13_1a 基因作为 CRISPR/Cas9 敲除实验的靶标。我们在此表明，完全敲除该单个基因会导致开花时间显著延迟，这一特性可用于增加重组蛋白生产的生物量。
CRISPR-CAS9 HBG1和HBG2启动子的编辑以治疗镰状细胞病CRISPR-CAS9 HBG1和HBG2启动子的编辑以治疗镰状细胞病
结果进行临床前实验，用CRISPR-CAS9和GRNA-68编辑的CD34+ HSPC（从健康的供体和镰状细胞疾病的疾病中获得）持续了靶向编辑，没有脱离靶向突变，并产生了高水平的胎儿血红蛋白，在体外分化或Xenotransplansplansplansplansplansplansationsmunodefi-ccientfi- c ccientfi- cccientfi- c c c cccientfii cantecientfi- c。在研究中，三名参与者在肌电调节后接受了自体OTQ923，并进行了6至18个月的遵循。在随访期结束时，所有参与者都植入和稳定诱导胎儿血红蛋白（胎儿血红蛋白，占总血红蛋白的百分比，19.0至26.8％），胎儿血红蛋白在红细胞中广泛分布在红细胞中（F细胞，红细胞为f，f lys aft y light tym a 69.7至87.8％）。在随访期间镰状细胞疾病的表现减少。
相似的神经通路联系了心理压力和大脑...
1发展与疾病研究小组，麦克斯·普朗克分子遗传学研究所，14195柏林，德国； mundlos@molgen.mpg.de（S.M.）2医学和人类遗传学研究所，慈善 - 埃弗里西蒂尼修素柏林，柏林13353，柏林，德国3 MRC伦敦医学科学研究所，du Cane Road，伦敦W12 0NN，英国； liz.ing-simmons@lms.mrc.ac.uk（e.i.-s.）; j.vaquerizas@lms.mrc.ac.uk（j.m.v.）4临床科学研究所，伦敦帝国学院，伦敦帝国学院，英国伦敦帝国学院5柏林分子与系统生物学研究所，马克斯·德尔布鲁克分子医学中心，德国柏林13125； stivbio@gmail.com 6生物学，化学和药理学系生物化学研究所，柏林FreieUniversität，14163柏林，柏林，德国7弗里德里希·米沙尔生物医学研究所，毛贝尔贝斯特拉斯特拉斯（Maulbeersstrasse）66，4058巴塞尔，瑞士巴塞尔市； MDC和CharitéBerlin的实验与临床研究中心（ECRC），bllin，德国柏林13125； heathcliff.dorado-garca@charite.de（H.D.G. ）; anton.henssen@charite.de（A.G.H.） 9儿科肿瘤学和血液学系，慈善 - 欧弗里弗西蒂·塞米丁伯林，伯林大学伯林大学的公司成员（DKFZ），69120 Heidelberg，德国Heidelberg，12柏林 - 布兰登堡再生疗法中心（BCRT），Charité -universitätsmedizin柏林柏林，奥古斯滕堡Platz，13353柏林，德国，德国，4临床科学研究所，伦敦帝国学院，伦敦帝国学院，英国伦敦帝国学院5柏林分子与系统生物学研究所，马克斯·德尔布鲁克分子医学中心，德国柏林13125； stivbio@gmail.com 6生物学，化学和药理学系生物化学研究所，柏林FreieUniversität，14163柏林，柏林，德国7弗里德里希·米沙尔生物医学研究所，毛贝尔贝斯特拉斯特拉斯（Maulbeersstrasse）66，4058巴塞尔，瑞士巴塞尔市； MDC和CharitéBerlin的实验与临床研究中心（ECRC），bllin，德国柏林13125； heathcliff.dorado-garca@charite.de（H.D.G.）; anton.henssen@charite.de（A.G.H.）9儿科肿瘤学和血液学系，慈善 - 欧弗里弗西蒂·塞米丁伯林，伯林大学伯林大学的公司成员（DKFZ），69120 Heidelberg，德国Heidelberg，12柏林 - 布兰登堡再生疗法中心（BCRT），Charité -universitätsmedizin柏林柏林，奥古斯滕堡Platz，13353柏林，德国，德国，