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追求合理的药物设计
在《十亿美元的分子：一家公司对完美药物的追求》一书中，巴里·沃思通过围绕这家现已上市的公司建立的人们的个人历史，讲述了 Vertex 制药公司（马萨诸塞州剑桥）的故事。沃思以 Vertex 的创始科学家和主要推动者乔舒亚·博格为中心。他从许多方面描述了博格：有远见、麦克阿瑟式、精英主义、才华横溢、令人失望，仅举几例。当他离开默克公司（新泽西州拉威）前往 Vertex 担任首席执行官时，博格向老牌制药公司和研究机构发出了挑战。他说，Vertex 将证明基于结构的合理药物设计将优于更广泛使用的筛选程序。 Boger 表示，Vertex“不仅要创造强大的新药，还要改变所有药物的制造方式。”为了实现这一目标，Boger 组建了一个科学家团队，美国足球明星 John Madden 会欣赏这个团队，他以每年组建的粗犷全明星队而闻名。这是一支努力工作、努力玩耍、拼搏的团队，尤其是彼此之间，更是拼搏。Boger 和他的团队研究的第一个目标分子是 FK-506，它是环孢菌素的近亲，环孢菌素是一种毒性太大的免疫抑制剂，在许多治疗中都无法使用。众所周知，环孢菌素抑制了关键蛋白质折叠反应中的催化剂，Vertex 希望将 FK-506 重新设计成一种更好的抑制剂，具有更少的毒副作用和更好的特异性，可用于治疗器官移植排斥和类风湿性关节炎、多发性硬化症和青少年糖尿病等自身免疫性疾病。为了打败竞争对手，Vertex 公司投入了大量的时间、精力和金钱来鉴定 FK-506 及其结合蛋白 FKBP-12。Vertex 公司与哈佛大学（马萨诸塞州剑桥）的 Stuart Schreiber 同台竞技，他曾是 Vertex 公司科学顾问委员会的成员，但在一系列激烈的利益冲突纠纷后被赶下台。从第一天起，Schreiber 在科学顾问委员会中就只是一个名字，由于他与自己的团队在进行类似的项目，所以只能有限地接触 Vertex 公司。打败 Schreiber 团队的动力成为 Vertex 公司的一个目标，但最终 Vertex 公司并没有赢得胜利。正是 Schreiber 的团队证明了环孢菌素和 FK-506 都只能半潜入结合位点，然后重新进入结合位点。
结合疫苗的合理设计
摘要。细菌多糖被归类为 T 细胞非依赖性抗原，可在成人体内诱发保护性抗体，而加强注射无法产生增强反应或促进抗体类别转换。由于 T 细胞依赖性抗原（通常是蛋白质）既能产生增强的抗体水平，又能促进抗体类别转换，因此人们认为将 T 细胞非依赖性多糖抗原转化为 T 细胞依赖性抗原是非常可取的，尤其是用于高危人群。目前，许多临床试验报告了结合疫苗在诱导产生针对许多以前免疫原性较差（主要是 T 细胞非依赖性）抗原的抗体方面的有效性。除了含有细菌多糖的结合疫苗外，还正在配制和研究含有来自各种病原体的相关肽的疫苗。然而，关于它们的合成、使用和功效仍存在疑问。疫苗接种的最佳年龄和最佳蛋白载体的选择仍在研究中，佐剂的使用问题也同样如此，因为佐剂的使用会极大地影响疫苗的效力。还必须考虑表位的间距和大小以及最终结构的大小和组成，分子大小和抗原聚集在增加免疫原性方面的重要性已得到充分证实。必须解决这些问题，以便开发针对世界范围内一些常见感染的结合疫苗，包括疟疾、细菌性脑膜炎以及铜绿假单胞菌和淋病奈瑟菌感染，因为这些感染的易感性增加，病原体对化疗药物和/或抗生素具有耐药性。（Pediatr Res 32：376-385，1992）
理性行为模型 - 核心
19. 摘要（如有必要，请继续修改，并通过块号标识）目前，人工智能和机器人领域的研究人员对寻找更有效的方法将与自动驾驶汽车的任务规划和控制相关的高级符号计算与低级车辆控制软件联系起来有着浓厚的兴趣。此类控制涉及许多过程，其多样性导致了许多通用软件架构的提案，旨在为相关软件组件的组织和交互提供高效而灵活的框架。理性行为模型 (RBM) 就是根据这些要求而设计的，它由三个级别组成，分别称为策略级、任务级和执行级。每个级别都基于不同的执行机制来影响支持解决全局控制问题的计算。 RBK 架构的独特之处在于，它通过指定不同的编程范例来实现每个软件级别。具体来说，RBM 在战略级别使用基于规则的编程，因此任务专家无需在较低级别重新编程即可在现场重新配置任务。战术级别将车辆行为实现为使用基于对象的语言（如 A&R）编程的软件对象的方法。这些行为由战略级别的规则满足发起，因此将车辆行为本地化。
SWATH 合理结构设计的几个方面...
第 1 章概述了快速海上运输市场的现状和未来前景，强调了应用此类先进海洋概念的局限性和优势。在这些概念得到乘客、运营商和政府的更广泛接受之前，必须克服战略和技术方面的挑战，这些挑战构成了本文所述工作开展的背景。不可避免地，必须涵盖大量主题，以便向读者全面介绍这种新型运输方式中预期的结构设计问题及其解决方案。因此，本文并不声称内容完整，而是认为对该主题进行“深度”研究最适合确定结构设计各个方面的相互关联和相互作用程度，因此一直在积极开展研究。
SWATH 合理结构设计的方面...
第 1 章概述了快速海上运输市场的现状和未来前景，强调了应用此类先进海洋概念的局限性和优势。在这些概念得到乘客、运营商和政府的更广泛认可之前，必须克服战略和技术方面的挑战，这些挑战构成了本文所述工作开展的背景。不可避免地，必须涵盖大量主题，以便向读者全面介绍这种新型运输方式中预期的结构设计问题及其解决方案。因此，本文并不声称内容完整，而是认为对该主题进行“深度”研究最适合确定结构设计各个方面的相互关联和相互作用程度，因此一直在积极开展研究。
IBM Rational Rhapsody 案例研究
协作不是火箭科学；它只不过是确保每个人都使用相同的信息。但是，正如这家国防承包商的火箭科学家所证明的那样，协作至关重要。导弹开发商部署了一个基于模型的系统工程平台，作为广泛分布的设计和工程团队分析和传达其各种导弹系统的软件、机械和电气要求的一种手段。使用仿真和可执行建模，这些工程师和设计师现在能够定义、测试和验证每个导弹系统的所有复杂要求，使他们能够在开发阶段更早地纠正错误并加速整个开发生命周期。现在，每个开发阶段都已记录在案，每个设计团队都可以访问，从而缩短了上市时间，消除了冗余并降低了开发成本。
新冠肺炎疫情期间的合理疫苗设计
COVID-19 疫情正在影响全球数十亿人的生命。与此同时，全球各地的实验室都在加紧开发小分子药物、抗体和疫苗，以对抗 SARS-CoV-2 病毒。虽然针对该病毒的抗体可能会相对较快地问世，但疫苗可能需要更长的时间，而且小分子药物的可用性也更加不确定。然而，大多数人都认为，解决病毒问题最经济实惠的长期解决方案是开发一种安全有效的疫苗。这种疫苗的开发可能很简单，可能仅基于抗体，只需要将表面 S 蛋白作为重组分子、遗传构建体或从合适的病毒载体表达来呈现，即可诱导长效保护性抗体反应。开发也可能会遇到障碍，要求在免疫原和免疫策略的设计上更加复杂。作为可能遇到的障碍的一个例子，呼吸道合胞病毒 (RSV) 疫苗的开发已经推迟了 50 多年，根本原因是缺乏对呈现给免疫系统的表面 F 糖蛋白的适当构象的了解，这一问题直到最近才从详细的分子数据中得到解决。即使一种简单的方法对 SARS-CoV-2 疫苗有效，理想情况下，我们希望开发一种能够包含多种 betacoronaviruses 或至少 sarbecoviruses 的疫苗（即“泛冠状病毒”疫苗）。
IBM Rational Rhapsody 案例研究
协作并非火箭科学；它只不过是确保每个人都使用相同的信息。然而，正如这家国防承包商的火箭科学家所证实的那样，协作至关重要。导弹开发商部署了一个基于模型的系统工程平台，作为广泛分布的设计和工程团队分析和传达其各种导弹系统的软件、机械和电气要求的一种手段。使用仿真和可执行建模，这些工程师和设计师现在能够定义、测试和验证每个导弹系统的所有复杂要求，使他们能够在开发阶段更早地纠正错误并加速整个开发生命周期。现在，每个开发阶段都已记录在案，每个设计团队都可以访问，从而缩短了上市时间，消除了冗余并降低了开发成本。
可持续能源与能源的合理利用（E039060）
1 论证可持续能源对于现有化石能源数量、环境影响和气候变化的重要性。2 描述有哪些形式的（非）可持续能源可用，并估计其可用数量。3 描述可持续能源（太阳辐射、风能等）转化为有用能源（电能、机械能等）的科学原理。4 预测和计算可持续能源装置（光伏、风能、水力发电等）的能源产量。5 解释与可持续能源生产相关的能源储存的必要性和问题。6 列举多种通过合理使用能源来减少能源使用的方法。7 预测和计算通过转向更合理的能源使用方式可以减少的能源使用量。
TouringMachines：动态、合理、移动代理的架构
自动化工厂、核电站、电信中心和空间站等设施的计算机控制操作环境正变得越来越复杂。随着这种复杂性的增加，使用集中管理和调度策略来控制此类环境将变得越来越困难，这些策略既能应对意外事件，又能灵活应对可能随时间发生的操作和环境变化。解决这个问题的一个越来越有吸引力的方法是将此类操作的控制权分配给许多智能的、能够完成任务的计算代理。现实世界领域可能由多个代理组成。在这样的领域中，代理通常会执行许多复杂的任务，这些任务需要在一定程度上关注环境变化、时间限制、计算资源界限以及代理的短期行动可能对其长期目标产生的影响。在现实世界中操作意味着必须在时间和空间的多个粒度级别上处理意外事件。虽然代理必须保持反应能力才能生存，但如果代理要与其他代理协调其行动并以有效的方式处理复杂任务，则需要一定程度的战略和预测决策。本论文提出了一种新的集成代理架构，旨在为具有