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病原体代谢产物检查点：NHR在后卫上
如何区分有益与微生物的有害相互作用？生物体使用多种方式来了解它们何时被感染。一个人不依赖于直接检测病原体，而是依赖于感染的后果。果蝇有一个惊人的例子，当真菌蛋白酶通过裂解内源性固定前体Spaetzle（2）来激活Toll信号通路（2）。此类检测系统是多种多样的。在秀丽隐杆线虫中，例如，顶端细胞外基质的破坏或核糖体，线粒体或核仁功能的扰动会通过或多或少理解的机制导致防御基因的表达（3，4）。并行，生物具有不同的模式识别受体（PRR），直接识别非自我。例如，在哺乳动物中，这可以通过类似收费的受体（TLR）。这些结合了一系列原型微生物部分，包括革兰氏阴性细菌的LPS。肽聚糖，另一种细菌细胞壁成分，由昆虫和点头样受体中的PGRP受体和哺乳动物中的TLR2检测到。奇怪的是，除了检测病毒双链RNA外，尽管进行了激烈的研究，但在秀丽隐杆线虫中仍缺乏直接病原体识别的例子（3）。Peterson等人的论文。在本期免疫力中，部分填充了该空隙，因为它描述了秀丽隐杆线虫中的新型PRR，秀丽隐杆线虫是一种检测特定有毒细菌代谢物的核激素受体（NHR）。
AAV 介导的青光眼和葡萄膜炎基因疗法
缩写：AAV：腺相关病毒；ABCA1：ATP 结合盒转运蛋白 A1；ACE2：血管紧张素转换酶 2；ANXA1：膜联蛋白 A1；Bcl-2：B 细胞白血病/淋巴瘤 2；Bcl-xL：超大 B 细胞淋巴瘤；BDNF：脑源性神经营养因子；Brn3b：脑特异性同源框/POU 结构域蛋白 3b；C3：C3 胞外酶转移酶；CNV：脉络膜新生血管；CS：皮质类固醇；EAU：实验性自身免疫性葡萄膜炎；ECM：细胞外基质；EIU：内毒素诱导的葡萄膜炎；HLA：人类白细胞抗原；hSyn：人类突触蛋白 1 启动子；IL-1 β：白细胞介素 1 β；IOP：眼压； IRBP：光感受器间类视黄酸结合蛋白；MAC：膜攻击复合物；MAX：MYC 相关蛋白 X；MCP-1：单核细胞趋化蛋白-1；MMP：基质金属蛋白酶；Nabs：中和抗体；NF- κ B：核因子 κ B；NHP：非人类灵长类动物；NIU：非传染性葡萄膜炎；Nrf2：核因子红细胞2相关因子2；Pgk：磷酸甘油激酶；RGC：视网膜神经节细胞；RPE：视网膜色素上皮；scAAV：自互补 AAV；sCD59：可溶性 CD59；SOD2：超氧化物歧化酶 2；Tg-MYOC Y437H：具有肌动蛋白 Y437H 突变的转基因小鼠；TLR：Toll 样受体；TM：小梁网； TrkB：原肌球蛋白相关受体激酶-B；VEGF：血管内皮生长因子
针对血液系统恶性肿瘤中的巨噬细胞
摘要 越来越多的证据表明，通过先天免疫检查点诱导的吞噬作用检测和清除癌细胞在肿瘤介导的免疫逃逸中起着重要作用。最详尽的先天免疫检查点是“别吃我”信号，包括 CD47/信号调节蛋白 α 轴 (SIRPα)、PD-1/PD-L1 轴、CD24/SIGLEC-10 轴和 MHC-I/LILRB1 轴。已经开发出分子来阻断这些途径并增强对肿瘤的吞噬活性。多项临床研究已经调查了 CD47 阻断剂单独使用或与现有疗法联合使用在血液系统恶性肿瘤中的安全性和有效性，包括骨髓增生异常综合征 (MDS)、急性髓细胞白血病 (AML) 和淋巴瘤。然而，只有少数患者对单独这些治疗有显著反应。将 CD47 阻断剂与其他治疗方式相结合正在临床研究中，早期结果表明具有协同治疗作用。正在探索用双特异性抗体靶向巨噬细胞用于血癌治疗。此外，将促肿瘤巨噬细胞重编程为抗肿瘤巨噬细胞和 CAR 巨噬细胞 (CAR-M) 表现出抗肿瘤活性。在这篇综述中，我们阐明了血液系统恶性肿瘤中不同类型的巨噬细胞靶向策略，从临床前实验到临床试验，并概述了正在开发的潜在治疗方法。关键词：巨噬细胞、CD47、SIRPα、PD-1/PD-L1、CD24/SIGLEC-10、MHC-I/LILRB1/2、CSF1R 抑制剂、BsAbs、MARCO、TLR 激动剂、Tim-4、CAR-M
Ca-4948，一种IRAK4/FLT3抑制剂，在FLT3野生型小鼠模型和FLT3的小鼠模型中显示出抗血肿活性
背景：AML是一种侵袭性的造血恶性肿瘤，它来自骨髓（BM）中异常造血干细胞的种群。理解AML的分子基础的进步导致了新的靶向疗法的发展。CA-4948是一种新型的口服IRAK4激酶抑制剂，具有额外的抑制活性对野生型（WT）和突变的FLT3激酶。irak4（白介素-1受体相关激酶4）是白介素1受体（IL-1R）和收费样受体（TLR）先天免疫途径信号传导，经常在AML和骨髓异常综合征（MDS）中过度激活的途径。例如，AML患者的IL-1R激动剂（IL-1）水平增加，促进AML细胞和IL-1R KO的存活率，IL-1R KO抑制AML细胞的体外和体内（Carey等人，2017）。FLT3信号通路的失调是AML的良好驱动因素。组成性激活构成ITD或酪氨酸激酶结构域（KD）的FLT3中的突变经常在AML疾病中获得，并且是较差的预后因素，而复发率很高。flt3激酶抑制剂靶向FLT3-ITD或ITD/KD双突变显示较高的缓解率；但是，在非临床模型和AML患者中都报道了多种抗性机制。CA-4948具有IRAK4和FLT3抑制活性，这可能会给FLT3-WT和FLT3突变剂AML患者带来好处。
炎症小体对流感的反应活性......
死亡和 959,000 例流感相关住院病例（ Rolfes 等人，2019 年）。根据美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的数据，大约 90% 的流感相关死亡和 70% 的报告住院病例发生在 65 岁以上的成年人中（ Rolfes 等人，2019 年）。老年人因免疫衰老而遭受流感及其潜在合并症的加剧，免疫衰老是与年龄相关的免疫细胞生物学固有变化的集合，导致 B 细胞和 T 细胞免疫反应减弱（ Crooke 等人，2019a；Crooke 等人，2019b）。免疫衰老不仅限制了对自然感染的免疫反应，而且损害了对疫苗接种的反应，从而阻碍了针对季节性流感的主要预防策略。尽管疫苗制剂是专门为改善老年人的免疫反应而设计的，但这些疫苗诱导的流感特异性抗体滴度通常仍然低于接种标准剂量三价流感疫苗 (TIV) 的年轻成人 (Goodwin 等人，2006 年；Chen 等人，2011 年)。免疫衰老以一系列复杂的生物学变化为标志，这些变化显然会影响适应性免疫；然而，人们对与年龄相关的先天免疫系统变化的理解或特征了解甚少。在流感背景下研究这种现象的有限数量的研究表明，细胞因子产生失调是与不良免疫结果相关的主要因素之一。 Sridharan 等人观察到老年浆细胞样树突状细胞 (pDC) 在受到流感病毒刺激后，IFN 型和 IFN III 型分泌减少 Sridharan et al. (2011)，并且还报道了细胞因子反应减少和流感特异性抗体滴度之间的相关性 ( Panda et al., 2010 )。在老年人的髓样树突状细胞 (mDC) 和 pDC 中接受 Toll 样受体 (TLR) 刺激后，IL-6、TNF-α、IL-12p40 和 IFN-α 的产生显著减少，这表明 TLR 功能失调和流感抗体反应之间存在密切关联 ( Panda et al., 2010 )。虽然这些研究强调了衰老过程中先天免疫的重要方面，但目前尚不清楚免疫衰老对流感病毒的先天免疫反应的影响程度。炎症小体是一类由 NOD 样受体 (NLR) 组成的多聚体复合物，负责某些先天细胞因子（例如 IL-1 β、IL-18）的酶促加工和成熟 (Schroder 和 Tschopp，2010)，研究发现，炎症小体复合物对甲型流感病毒的识别对于建立保护性适应性免疫至关重要 (Ichinohe 等人，2009)。炎症小体通过两种不同的信号事件识别细胞内病原体或其他细胞应激源，从而被激活。在流感病毒中，TLR7 识别病毒 RNA 导致 NF- κ B 介导炎症细胞因子前体的表达（信号 1），而流感病毒 M2 蛋白或 PB1-F2 聚合酶刺激炎症小体复合物中 NLRP3（NOD-、LRR- 和吡啶结构域蛋白 3）的激活（信号 2）（Ichinohe 等人，2010 年；McAuley 等人，2013 年）。炎症小体的激活
细菌 TLR2/6 配体阻断纤毛生成、抑制 Hedgehog 信号并扩张新皮质
摘要 微生物成分对胎儿大脑有一系列直接影响。然而，人们对介导这些影响的细胞靶点和分子机制知之甚少。神经祖细胞 (NPC) 控制大脑的大小和结构，了解调节 NPC 的机制对于理解大脑发育障碍至关重要。我们发现心室放射状胶质细胞 (vRG)，即主要的 NPC，是抗生素治疗产妇肺炎期间产生的细菌细胞壁 (BCW) 的靶点。BCW 通过缩短细胞周期和增加自我更新来增强 vRG 的增殖潜力。扩增的 vRG 繁殖以增加所有皮质层的神经元输出。值得注意的是，识别 BCW 的 Toll 样受体 2 (TLR2) 位于 vRG 中初级纤毛的底部，BCW-TLR2 相互作用抑制纤毛发生，导致 Hedgehog (HH) 信号的解除抑制和 vRG 扩增。我们还表明，TLR6 是 TLR2 在此过程中的重要伙伴。令人惊讶的是，在健康条件下，仅 TLR6 就需要设定皮质神经元的数量。这些发现表明，来自 TLR 的内源性信号在新皮质正常发育过程中抑制皮质扩张，而 BCW 通过 TLR2/纤毛/HH 信号轴改变大脑结构和功能来拮抗该信号。
CRIPSR 案例系统：细菌毒力、基因组编辑和抗菌素耐药性中的生物学作用
摘要 | 本综述旨在研究 CRISPR Cas 系统及其在基因组编辑、细菌毒力和抗生素耐药性中的作用。CRISPR Cas 系统是原核生物（细菌和古细菌）免疫系统的一个组成部分，可提供针对病毒感染的保护。当细菌识别其内部的病毒 DNA 时，细菌会将病毒 DNA 的小片段整合到其基因组中称为 CRISPR 基因座的特定位点。在 CRISPR 基因座插入病毒 DNA 可以通过序列特异性适应性免疫机制记住、诊断和清除病毒感染。CRISPR Cas 系统可持续对抗病毒基因组中发生的突变，帮助病毒逃脱基于细菌 CRISPR Cas 的免疫系统。CRISPR Cas 系统是原核微生物的分子机制。它作为细菌对抗噬菌体、质粒和外来基因组元素的天然适应性免疫系统。大多数原核生物使用其 CRIPR Cas 系统来增强其细胞膜的完整性，从而抑制抗菌剂从宿主体渗透到细菌细胞。 CRISPR Cas 系统还可以通过抑制细菌免疫受体（例如 TLR）的活性来帮助细菌逃避宿主免疫系统。CRISPR Cas 系统还可以帮助细菌附着在宿主体内并在宿主体内复制。它可以使致病细菌产生抗生素耐药性，增强其致病性并能在宿主体内存活。
过敏原免疫疗法一百十年
缩写：同意，对指南研究与评估的评估； AIT，过敏原免疫疗法； APC，抗原呈递细胞；芳香，过敏性鼻炎及其对哮喘的影响； Breg，调节B细胞； CCL，趋化因子配体；配偶，报告试验的合并标准； Covid-19，2019年冠状病毒病; DBPC，双盲，安慰剂控制； DC，树突状细胞； DCREG，调节树突状细胞； Eaaci，欧洲过敏和临床免疫学学院； EBM，循证医学； EMA，欧洲药品局；欧盟，欧盟； Fab，碎片抗原结合；吉娜（Gina），哮喘的全球倡议；等级，建议的评分，评估，发展和评估； HDM，房屋尘螨； ICER，增量成本效益比； IFN-y，干扰素 - 伽马； IG，免疫球蛋白； il，白介素； ILC，先天淋巴样细胞； ITREG，诱导的调节T细胞； MPL，单磷酸脂质； NAEPP，国家哮喘教育和预防计划； NPP，名为患者产品； NTREG，自然调节T细胞； PDG2，Prostaglandin D2; PLGA，聚乳糖 - 乙醇酸； Qalys，质量调整后的生活年； SARS-COV-2，严重的急性呼吸道综合征冠状病毒2； Scit，皮下AIT；缝隙，舌下AIT； T2，类型2; TFR，Foxp3 + -t卵泡调节细胞； TGF-ß，转化生长因子β； T，T-Helper； TLR，Toll样受体； Treg，调节T细胞； TSLP，胸腺基质淋巴细胞增多素； VAS，视觉模拟量表； VIT，毒液免疫疗法； VLP，类似病毒的颗粒； WAO，世界过敏组织；谁，世界卫生组织。
改善免疫反应和口蹄疫的安全性...
背景：疫苗的质量在很大程度上取决于与疫苗中的抗原同时应用的佐剂的效果。佐剂增强了疫苗对病毒攻击的保护作用。相反，油性佐剂会在注射动物体内留下油残留物，从而在肌肉中产生局部反应。检查了接种疫苗后小鼠的长期免疫原性。在实验组的油佐剂中，ISA206 或 ISA15 油佐剂保持了最佳的免疫力、保护能力和安全性。目的：本研究筛选了旨在增强口蹄疫 (FMD) 免疫力的佐剂复合物。C 型凝集素或 Toll 样受体 (TLR) 激动剂显示出最高的保护率。方法：通过混合各种已知的油佐剂和可作为免疫原性佐剂的复合物（凝胶、皂苷和其他成分）来制造实验疫苗，并检查对疫苗的增强作用。结果：油包水型（W/O）和水包油包水型（W/O/W）佐剂的免疫效果优于油包水型（O/W），因为O/W型佐剂的油性成分较少，且W/O型残留油量最多，其次是W/O/W型和O/W型。小鼠模型中，肌肉注射保护率高于皮下注射，且在脂肪组织中接种保护作用尤其弱。在猪的免疫反应中也证实了初始免疫反应和长期免疫的持续性。结论：与一般的油佐剂疫苗相比，新型含免疫增强剂的实验疫苗在猪体内产生的免疫反应和安全性更高。
斑马鱼胚胎的先天免疫信号
由于先天免疫与适应性反应明显分离，因此，外部发育的斑马鱼胚胎代表了一种有用的体内模型，用于识别对细菌感染反应的先天宿主决定因素。在这里，我们对胚胎先天性免疫反应对感染的胚胎免疫反应进行了时间课程的转录组分析研究和基因本体分析，并用两种模型沙门氏菌菌株引起致命感染或衰减反应。对感染的转化反应以及无毒的LPS O-抗原突变菌株均显示出明显的保守性，并在其他脊椎动物模型和人类细胞中检测到的宿主反应，包括编码细胞表面受体的诱导，信号中间体，转录因子和炎症介体的诱导。此外，我们的研究导致鉴定了一系列新型免疫反应基因和感染标志物，其未来功能特征将支持脊椎动物基因组注释。从时间序列和细菌菌株比较中，包括MMP9在内的基质金属蛋白酶基因是最一致的感染反应性基因之一。纯化的沙门氏菌鞭毛蛋白也强烈诱导MMP9表达。使用敲低分析，我们表明该基因是鞭毛蛋白受体TLR5和衔接子MyD88的斑马鱼同系物的下游。此外，鞭毛蛋白介导的其他发病标志物（包括IL1B，IL8和CXCL-C1C）的诱导降低了TLR5敲低时降低，以及假定的负TLR途径调节剂IRAK3的表达。最后，我们表明IL1b，MMP9和IRAK3的诱导需要MyD88依赖性信号传导，而在沙门氏菌感染期间，IFN1和IL8诱导了MyD88独立的诱导。