XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemTLR
与2型糖尿病有关的代谢障碍和运动疗法的潜在影响：基于未靶向代谢组学的探索性随机试验
2型糖尿病（T2DM）是一种典型的全球关注代谢疾病，占所有类型糖尿病的90％以上[1]。到2045年，T2DM的患病率估计为12.2％，达到7.83亿美元，到2021年，全球健康支出为9660亿美元，据IDF糖尿病（第10版）[2] [2]。中国达到了12.8％的全国患病率，2017年有近1.3亿糖尿病患者[3]。T2DM是一种代谢疾病，其特征是高血糖和脂质代谢改变与代谢障碍密切相关的脂质代谢[4]，可以通过代谢组学检测。代谢组学系统地鉴定了使用核磁共振光谱（NMR）或质谱法（MS）中生物流感和组织中称为代谢产物的所有小分子。现代的高通量代谢组学揭示了代谢物（氨基酸，胆汁酸和脂质）在复杂生理过程中的作用，例如胰岛素敏感性调节[5]。例如，饱和脂肪酸（例如棕榈酸）通过激活促炎途径（包括Toll样受体（TLR）（TLR），尤其是TLR4 [6]来直接损害胰岛素信号通路[6]。由于胰岛素 - 抑制抑制作用而导致的脂解的增加，间接上调了底物通量，从而导致更多的葡萄糖产生[7]。甘油是必需的糖生成前体，增加了非胰岛素依赖性糖尿病的糖异生[8]，而游离脂肪酸激活的TLR4或TLR2则诱导促进性组织巨噬细胞，从而进一步导致炎症细胞因子和胰岛素抗性[9]。乙酰-COA和棕榈酸或肉豆蔻酸通过修饰转交后乙酰化和棕榈酰化来改变蛋白质的功能[5]。一种代谢模式被称为与特定的元素谱与稳健的代谢生物标志物来自于某种状况/疾病密切相关甚至可以诊断出某种疾病/疾病。最近的研究表明，T2DM患者表现出与降低的短链脂肪酸（SCFA），分支链氨基酸（BCAA）和扰动的胆汁酸代谢相关的代谢模式[10，11]，这与T2DM发育相关。将有害的微生物群从T2DM供体移植到无菌小鼠可以引起早期症状和由于微生物群衍生的代谢产物而导致T2DM的病理变化[12，13]，同时反向元素良好异常，可以减轻这些临床症状和迹象。
洗脱冠状动脉支架系统：CENTURY 研究
方法和结果：CENTURY 是一项多中心、单组、前瞻性研究，招募了 105 名冠状动脉疾病患者（113 处病变）。所有患者均计划在六个月后接受血管造影随访，而分别有 45 名和 20 名患者接受了 IVUS 和 OCT 评估。主要终点是六个月内支架内晚期管腔丢失。次要终点包括临床、IVUS 和 OCT 结果。临床随访最长可达两年，并将持续长达五年。手术成功率为 97.1%，设备成功率为 100%。六个月时血管造影晚期丢失为 0.04±0.35 毫米，也反映在 0.9% 的低二元再狭窄率中，并由 IVUS 评估的 1.02±1.62% 的新生内膜体积阻塞证实。 OCT 评估的平均支架覆盖率为 96.2%，支架支架贴壁不良 1.66±4.02 个。研究中没有死亡病例，3 例（2.9%）围手术期心肌梗死和 1 例（0.9%）自发性心肌梗死（与靶血管无关）。1 年和 2 年时靶病变失败率分别为 3.8% 和 5.7%，而 TLR 率分别为 1.9% 和 2.8%。有 1 例急性明确支架血栓形成。
微生物代谢产物与宿主免疫之间的串扰
f i g u r e 1肠道菌群衍生的代谢产物和免疫系统的相互作用。源自饮食纤维细菌代谢的短链脂肪酸，通过结合膜受体（GPR41，GPR43，GPR109A）或抑制组蛋白脱乙酰基酶（HDACS）抑制炎症。次生胆汁酸是由原发性胆汁酸的细菌转化产生的，与膜TGR5（GPBAR1）或核FXR受体结合并抑制炎症。色氨酸代谢产物通过芳基烃受体（AHR）和妊娠X受体（PXR）受体调节免疫细胞的功能。微生物核衍生的组胺通过组胺2受体（H2R）调节免疫反应。p- cresol硫酸盐（PC），源自L-酪氨酸的微生物代谢，uncouples EGFR -TLR -4交叉说话并减轻炎症。多胺是由摄入的氨基酸代谢产生的，可以通过仍有待确定的受体/途径减少促炎信号传导。微生物群衍生的鞘脂可以通过鞘氨醇1-磷酸受体（S1PR）或与CD1D相互作用来调节免疫反应。
主动脉和肝脏生成的TMAO增强了受过训练的免疫力，可通过ER应力/线粒体ROS/糖酵解途径增加炎症
引言血管炎症对动脉粥样硬化的发作和并发症显着促进（1-5）。canakinumab抗炎血栓形成结果研究（CANTOS）表明，促炎性IL-1β的抑制可减轻心血管疾病（CVD）中的动脉粥样硬化负担（6）。我们提出了以下概念：（a）内皮细胞（EC）是先天免疫细胞（3-5，7-12）； （b）激活的EC的特征是与危险相关的分子模式（潮湿）受体和主要的组织相容性复合物（MHC）分子（13）的上调，此外还增加了粘附分子和细胞因子/趋化因子/趋化因子的上调； （c）与其内在受体结合而非经典湿受体（例如TLR）结合的内源代谢产物可能会变成条件潮湿（14-17）； （d）EC具有先天的免疫记忆功能（受过训练的免疫[TI]）（2，3，18-20）。然而，如何有条件的潮湿（例如肠道微生物群产生的尿毒症毒素（UT）（21，22）三甲胺N-氧化物（TMAO）促进人主动脉ECS（HAEC）中的Ti仍然很差。
一种新型的逐步整合分析管道揭示了不同的微生物群相互作用，并与肠易激综合征的症状联系起来
尽管未完全理解，但假定肠易激综合征（IBS）的微生物群 - 宿主相互作用改变了。因此，我们旨在开发针对微生物群 - 宿主相互作用和症状关联的整合分析而定制的新分析管道，并证明其在飞行员队列中的效用。开发了多层逐步整合分析管道，以可视化复杂的变量关联。在IBS患者和健康对照组的数据集（HC）的数据集中，使用R软件包来分析结肠宿主mRNA和粘膜菌群（16S rRNA基因测序）以及胃肠道（GI）和心理症状。总共包括42名IBS患者（57％女性，平均年龄33.6（范围18-58））和20 HC（女性60％，平均年龄26.8（范围23-41））。仅在IBS患者中，Toll样受体4的mRNA表达以及与屏障功能（PAR2，OCLN，TJP1）相关的基因紧密相关，表明潜在的功能关系。这个基于宿主基因的“渗透性簇”与粘膜粘膜和宽叶氏菌有关，此外，与饱腹感以及焦虑，抑郁和疲劳有关。在IBS患者和HC中，铬烷蛋白，泌尿素蛋白和TLR聚集在一起。 在IBS患者中，该基于宿主基因的“免疫 - 肠内分泌簇”与Firmicutes的特定成员有关，并且与抑郁症和疲劳有关，而在HC中，与微生物群没有明显的关联。 该分析管道可能有助于促进对健康和疾病中复杂可变关联的理解。在IBS患者和HC中，铬烷蛋白，泌尿素蛋白和TLR聚集在一起。在IBS患者中，该基于宿主基因的“免疫 - 肠内分泌簇”与Firmicutes的特定成员有关，并且与抑郁症和疲劳有关，而在HC中，与微生物群没有明显的关联。 该分析管道可能有助于促进对健康和疾病中复杂可变关联的理解。在IBS患者中，该基于宿主基因的“免疫 - 肠内分泌簇”与Firmicutes的特定成员有关，并且与抑郁症和疲劳有关，而在HC中，与微生物群没有明显的关联。该分析管道可能有助于促进对健康和疾病中复杂可变关联的理解。我们已经开发了逐步的整合分析管道，该管道允许鉴定独特的宿主 - 微生物互相关模式以及与IBS患者症状的关联。
口腔护理凝胶含量的hinokitiol和4-异丙基-3-甲基苯酚抗菌抗菌抗菌作用对术内致病微生物
新型的电晕病毒疾病2019（COVID-19）大流行使全世界的死亡率射击。因此，为了打击这种疾病，我们设计了一种来自严重急性呼吸综合征病毒2（SARS-COV-2）的多种蛋白质疫苗，采用免疫信息学方法，在计算机中验证，以稳定，非过敏和抗原性。细胞毒性T细胞，辅助T细胞和B细胞表位是从世界各地分离的四种病毒菌株中的六个保守蛋白序列进行计算预测的。与B细胞表位重叠的T细胞表位一起包括在疫苗构建体中，以确保体液和细胞介导的免疫反应。在构建体的N末端添加了霍乱毒素的β-亚基，以增加免疫原性。在疫苗中甚至预测了诱导表位的干扰素 - γ诱导表位。分子对接和结合能量研究表明，疫苗与免疫刺激性Toll样受体（TLR）-2、3、4。疫苗的分子动力学模拟确保了生物系统中的体内稳定性。疫苗的免疫模拟表明免疫反应升高。在表达载体中疫苗的有效翻译被确保在计算机克隆方法中使用。当然，这种疫苗结构可以可靠地对抗Covid-19。
使用混合 ssDNA 修复模板和小分子混合物在原代细胞中进行高产基因组工程
✉ 通信和材料请求请发送至 Brian R. Shy 或 Alexander Marson.，Brian.Shy@ucsf.edu；Alexander.Marson@ucsf.edu。作者贡献 BRS、VSV、JHE 和 AM 设计了这项研究。BRS、VSV 和 AH 进行了 ssCTS 实验。BRS 和 VSV 进行了抑制剂实验。BRS 和 AH 进行了 ORF 替换实验。BRS 和 VSV 进行了符合 GMP 的制造实验。BRS、VSV、J.-YJC、AT、JE、JHE、TGM 和 JW 设计并进行了 BCMA-CAR 实验。DNN 进行了 HSC 实验。YYC 和 FB 进行了混合敲入实验。SV 和 MRM 进行了 γδT 细胞实验。LY 设计并协调了单链 DNA 修复模板的大规模生产和下游纯化过程。HL 监督了 ssDNA 的监管要求和质量控制方法。WGP 和 CEC 进行了 AFM 研究。 TLR、ES、RY 和 DW 执行并分析了扩增子测序、RNA 测序和 ATAC 测序研究。BRS、VSV 和 AM 在所有作者的帮助下撰写了手稿。
TAK1的药理抑制可防止并诱导实验器官纤维化的消退
引言系统性硬化症（SSC）的发病机理涉及皮肤和多个内部器官中的血管病，免疫失调和对组织纤维化（1、2）。tgf-β具有有效的促链活性，异常的TGF-β活性与SSC发病机理有关（3）。细胞外基质（ECM）组件的生产过多和组织积累是SSC（4）的标志。TGF-β-诱导的激酶1（TAK1），促丝分裂原激活蛋白激酶（MAP激酶激酶激酶[MAP3K]）的成员，介导了非儿童TGF-β信号传导（5，6）。此外，通过NF-κB，TAK1也被视为TLR依赖性信号中的临界节点（7）。在这方面，已经表明TLR4/TAK1促进了炎症（8），而这种途径的抑制会阻止激动剂的激活并降低下游启动流量介体的表达（9-13）。我们先前证明了内源性TLR配体损伤相关的分子模式（湿），包括纤维蛋白 - 脱发域A（FN-EDA）和Tenascin-C，触发TLR4依赖性抗纤维性反应，与SSC有关（14，15）。鉴于TAK1参与多种类型的纤维化反应，毫不奇怪的是，在小鼠中，Tak1 In肾脏，肺和骨骼肌的靶向遗传消融与免受纤维化的保护和侵袭性有关（16-19）。 重要的是，TAK1的成年小鼠具有特异性缺失，表明皮肤伤口修复延迟（20）。 进一步，缺乏TAK1的胚胎小鼠纤维细胞显示出依赖性的tgf-β依赖性蛋白固定剂（21）。鉴于TAK1参与多种类型的纤维化反应，毫不奇怪的是，在小鼠中，Tak1 In肾脏，肺和骨骼肌的靶向遗传消融与免受纤维化的保护和侵袭性有关（16-19）。重要的是，TAK1的成年小鼠具有特异性缺失，表明皮肤伤口修复延迟（20）。进一步，缺乏TAK1的胚胎小鼠纤维细胞显示出依赖性的tgf-β依赖性蛋白固定剂（21）。在一起，这些观察结果表明，TAK1可能与SSC发病机理有关，而TAK1的药理学靶向可能代表了一种可行的治疗策略，可改善SSC以及其他形式的纤维化。TAK1的抑制剂已开发用于治疗各种疾病，但是由于次优的选择性和生物利用度，它们的临床应用开发已停滞不前（22，23）。最近，使用定向药物化学方法，我们开发了一种高度选择性和有效的TAK1抑制剂（13）。潜在的新型TAK1抑制剂（HS-276）是一个小分子，具有较低的nm afintion（IC 50 = 2.5 nm）
治愈乙肝需要什么？
缩写：AASLD，美国肝病研究协会；ALT，丙氨酸氨基转移酶；ASO，反义寡核苷酸；CAM，衣壳组装调节剂；cccDNA，共价闭合环状DNA；ChAdOx1-HBV/MVA-HBV，编码多种 HBV 抗原的黑猩猩腺病毒和改良痘苗安卡拉病毒载体；CHB，慢性乙型肝炎感染；EASL，欧洲肝脏研究协会；ETV，恩替卡韦；GalNac 共轭 LNA SSO，N-乙酰半乳糖胺共轭锁核酸单链寡核苷酸；HBcrAg，乙型肝炎核心相关抗原；HBeAg，乙型肝炎 BE 抗原；HBsAg，乙型肝炎表面抗原；HBV，乙型肝炎病毒；HCC，肝细胞癌；IFN，干扰素； MDSC，髓系抑制细胞；NA，核苷（酸）类似物；NAP，核酸聚合物；NK 细胞，自然杀伤细胞；NTCP，牛磺胆酸钠共转运多肽；PD-1，程序性死亡受体-1；PDL-1，程序性细胞死亡配体-1；pegIFN α，聚乙二醇化干扰素α；pgRNA，前基因组RNA；siRNA，小干扰RNA；STOP，S-抗原运输抑制寡核苷酸聚合物；TAF，替诺福韦艾拉酚胺；TCR，T 细胞受体；TDF，富马酸替诺福韦二吡呋酯；TGF，转化生长因子；TLR，Toll 样受体。
针对 SARS-CoV-2 的多表位疫苗设计的免疫信息学方法
新型冠状病毒肺炎 (COVID-19) 大流行在世界范围内导致死亡率飙升。因此，为了对抗这种疾病，我们采用免疫信息学方法设计了一种来自严重急性呼吸道综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 的各种蛋白质的多表位疫苗，并通过计算机模拟验证其稳定性、无过敏性和抗原性。我们通过计算预测了在全球分离的四种病毒株中保守的六种蛋白质序列的细胞毒性 T 细胞 (TC )、辅助 T 细胞 (TH ) 和 B 细胞表位。疫苗构建体中包含与 B 细胞表位重叠的 T 细胞表位，以确保体液和细胞介导的免疫反应。在构建体的 N 端添加了霍乱毒素的亚基作为佐剂以增加免疫原性。疫苗中甚至预测了干扰素-γ 诱导表位。分子对接和结合能学研究表明，疫苗与免疫刺激性 Toll 样受体 (TLR) -2、3、4 有强烈的相互作用。疫苗的分子动力学模拟确保了生物系统中的体内稳定性。疫苗的免疫模拟表明免疫反应增强。利用计算机克隆方法确保了疫苗在表达载体中的有效翻译。当然，这种潜在的疫苗构建体可以可靠地有效对抗 COVID-19。