抽象背景ATOR-1017(evunzekibart)是一种靶向共刺激受体4-1BB的人类激动剂免疫球蛋白G4抗体(CD137)。ATOR-1017在肿瘤环境中激活T细胞和天然杀伤细胞,从而导致免疫介导的肿瘤细胞死亡。在这是一个人类,多中心,I期研究的方法中,ATOR-1017每21天静脉内服用ATOR-1017作为单一疗法,以对患有多种护理标准治疗的晚期,无法切除的实体瘤患者进行单一疗法。该研究使用单个患者队列进行快速剂量升级高达40 mg;此后,经过改进的3+3设计最大900毫克。升级剂量,直到疾病进展,不可接受的毒性或戒断同意。研究的主要目标包括通过评估不良事件和限制剂量毒性(DLTS)来确定最大耐受剂量(MTD)。次要目标包括确定药代动力学,免疫原性和使用CT扫描评估的临床疗效,使用实体瘤中的免疫反应评估标准进行了评估。探索性目标包括对免疫系统生物标志物的药效学(PD)评估。筛查的27例患者的结果,25例接受了ATOR-1017的治疗。研究的中位时间为13.1周(范围4.3-92.3)。未达到ATOR-1017的MTD。在25名患者中有13例(52%)报告了与治疗相关的不良事件(TRAES);最常见的(≥10%)是疲劳(n = 4(16.0%))和中性粒细胞减少症(n = 3(12.0%)患者)。没有因Traes而停止的患者,也没有观察到DLT。五名患者经历了严重的(3级)TRAE;中性粒细胞减少症(n = 2),热中性粒细胞减少症(n = 1),胸痛(n = 1),肝酶增加(n = 1),白细胞减少症和血小板减少症(n = 1)。药代动力学数据显示出近似的剂量 - 偏移动力学。PD生物标志物(包括可溶的4-1BB)的剂量依赖性增加表示靶向介导的生物学活性。最佳反应是25例患者中有13例(52%)的稳定疾病,在6例患者中维持6个月或更长时间(24%)。ATOR-1017的结论治疗在所有剂量水平上都是安全且耐受性的,并且表现出生物学活性。此外,在经过大量预处理的人群中,几乎三分之一的患者经历了持久的稳定疾病。令人鼓舞的安全性和初步疗效数据保证
背景:妈妈LM对ICI具有抗性,原因是多种原因,包括髓样衍生的抑制细胞(MDSC)的患病率。PFS受到限制,即使经过批准的疗法,例如TEBENTAFUSP(中位数3.3个月),3/4 AE率通常> 30%。TLR9激动剂能够具有MDSCPolarizaɵon,但是使用肿瘤内方法,药物递送在历史上受到限制。TLR9激动剂的SD-101的启用压力的药物输送(PEDD TM)具有在克服这些障碍以改善预后的电位。 方法:PERIO-01是HEPAɵC动脉SD-101的1阶段试验,通过MUM-LM(NCT04935229)中的PEDD,剂量 - escalaɵon同类疗法(同类疗法A),与Nivolumab(同类b),或Nivolumab,或Nivolumab + ipiLumab + ipiLiLumab(COHORTAB)(COHORTA)(COHORT A)。 SD-101在2个Outpaɵent循环上传递,每周3剂量/周期。 结果:在队列中接受≥1剂量的SD-101:13的53个pa剂,同类B中的25个剂量,同中15个剂量。中位年龄为65%,女性为45%。 70%接受了先前的妈妈治疗,8(15%)接受了TEBENTAFUSP。 fiōeenparɵcipant(28%)的LM> 5厘米,18(44%)的含量> 10 lms。 一个人经历了258天正在进行的PARɵAL反应(队列B 4 mg)。 六个addiɵonalpaɵents的靶病变大小(SD)降低,中位随访的中位随访中有3个。 跨剂量水平,在11.7个月的队列B(2 mg)中,PFS中位数最高,疾病控制率为86%(6/7 SD)。 在8%的受试者中记录了与SD-101或ICI的严重3/4级与治疗相关的AES(TRAES):启用压力的药物输送(PEDD TM)具有在克服这些障碍以改善预后的电位。方法:PERIO-01是HEPAɵC动脉SD-101的1阶段试验,通过MUM-LM(NCT04935229)中的PEDD,剂量 - escalaɵon同类疗法(同类疗法A),与Nivolumab(同类b),或Nivolumab,或Nivolumab + ipiLumab + ipiLiLumab(COHORTAB)(COHORTA)(COHORT A)。SD-101在2个Outpaɵent循环上传递,每周3剂量/周期。结果:在队列中接受≥1剂量的SD-101:13的53个pa剂,同类B中的25个剂量,同中15个剂量。中位年龄为65%,女性为45%。70%接受了先前的妈妈治疗,8(15%)接受了TEBENTAFUSP。fiōeenparɵcipant(28%)的LM> 5厘米,18(44%)的含量> 10 lms。一个人经历了258天正在进行的PARɵAL反应(队列B 4 mg)。六个addiɵonalpaɵents的靶病变大小(SD)降低,中位随访的中位随访中有3个。跨剂量水平,在11.7个月的队列B(2 mg)中,PFS中位数最高,疾病控制率为86%(6/7 SD)。在8%的受试者中记录了与SD-101或ICI的严重3/4级与治疗相关的AES(TRAES):
结果截至 6 月 24 日,116 名患者接受了 RLY-2608(100-1000 毫克,每日两次)+ F。所有患者均接受过内分泌治疗和 CDK4/6i,其中 51% 的患者接受过 2 次针对晚期疾病的全身治疗,其中 57% 的患者接受过 F/SERD 治疗,22% 的患者接受过化疗或抗体-药物偶联治疗。治疗相关不良反应 (TRAE) 通常级别较低、可控且可逆,最常见的是高血糖(42% 任何级别;2% 3 级)、恶心(40%;1% 3 级)、肌酐升高(34%;0 3 级)、疲劳(32%;7% 3 级)和腹泻(28%;1% 3 级)。没有 4/5 级 TRAE。 62 名患者(30 名激酶、24 名螺旋、8 名其他)接受了 600 mg BID RP2D 治疗,该治疗使暴露量达到目标治疗范围,突变型 PIK3CA ctDNA 迅速下降。62 名患者中有 34 名(55%)仍在继续治疗,28 名患者(22 名因 PD,2 名因 TRAE)停止治疗。在 52 名无 PTEN/AKT 变异的患者中,mPFS 为 9.2 个月(95% CI 5.5-12.4),26 名可评估反应的患者中有 18 名(69.2%)在放射学上肿瘤缩小,8 名患者获得客观反应(30.8%,95% CI 14.3-51.8),中位反应时间为 8 周。
数据截止时间:2024 年 1 月 5 日。 * 一名接受 divarasib 400 mg QD 治疗的患者出现胆道感染和胆管狭窄(被认为与 divarasib 无关)以及食欲下降和贫血(被认为与 divarasib 有关)。第二名接受 divarasib 200 mg QD 治疗的患者出现腹泻(被认为与 divarasib 有关)。† 患者出现 3 级食欲下降,这是相关的严重不良事件(400 mg QD 组)。‡ 一名接受 divarasib 200 mg QD 治疗的患者出现 1 起导致剂量减少(2 级恶心)的不良事件和 1 起导致剂量中断的不良事件(3 级腹泻)。第二位接受 divarasib 400 mg QD 治疗的患者出现 1 起导致剂量减少的 AE(3 级食欲下降)和 3 起导致剂量中断的 AE(贫血、胆道感染和胆管狭窄,均为 3 级)。§ 患者出现的其他 TRAE 包括贫血、淀粉酶升高、恶心、外周水肿、发热和呕吐(各 n=1)。AE,不良事件;TRAE,治疗相关不良事件。1. Sacher A 等人。N Eng J Med 2023;2. Garralda E 等人。于 2024 年 9 月 13 日至 17 日在 ESMO 上发表(616MO)。
摘要 临床前模型表明 IM156 具有抗癌活性,IM156 是一种新型双胍类线粒体蛋白复合物 1 氧化磷酸化 (OXPHOS) 抑制剂。这项首次人体剂量递增研究招募了患有难治性晚期实体瘤的患者,以确定最大耐受剂量 (MTD) 或推荐的 2 期剂量 (RP2D)。符合条件的患者每隔一天 (QOD) 或每天 (QD) 口服 IM156,并评估其安全性、剂量限制性毒性 (DLT)、药代动力学和初步疗效信号。22 名晚期癌症患者(胃癌,n = 8;结直肠癌,n = 3;卵巢癌,n = 3;其他,n = 8)接受了 100 至 1,200 毫克 IM156,QOD 或 QD。没有 DLT。然而,1,200 毫克 QD 因恶心而耐受性不佳; 800 mg QD 被确定为 RP2D。最常见的治疗相关不良反应 (TRAE) 是恶心 (n = 15; 68%)、腹泻 (n = 10; 46%)、呕吐 (n = 9; 41%)、疲劳 (n = 4; 18%) 和腹痛、便秘和血乳酸升高 (n = 2 各 ; 9%)。3 级恶心 (n = 3; 14%) 是唯一 ≥ 3 级 TRAE。血浆暴露量随剂量成比例增加;与相应的 QOD 方案相比,QD 给药后第 27 天平均曲线下面积 (AUC 0-24 ) 值更高。7 名 (32%) 患者(2 名 [9%] 确认)观察到病情稳定 (SD),这是最佳反应。据我们所知,这是 OXPHOS 抑制剂的首个 1 期研究,该研究为癌症的进一步临床开发建立了 RP2D。观察到的 IM156 不良反应是可控的,SD 是最佳反应。
摘要 目的 RC48 含有通过可裂解接头与 MMAE 偶联的新型人源化抗 HER2 抗体 hertuzumab。启动了一项 I 期研究,以评估 RC48 在 HER2 过表达局部晚期或转移性实体癌(特别是胃癌)患者中的毒性、MTD、PK 和抗肿瘤活性。患者和方法这是一项由两部分组成的 I 期研究。连续的患者组接受了递增剂量的 RC48(0.1 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、2.5 mg/kg 和 3.0 mg/kg)。剂量扩展以 2.0 mg/kg Q2W 的剂量进行。疗效和安全性组包括所有接受至少一剂 RC48 的患者。结果 共入组 57 例患者,由于 3.0 mg/kg 组终止,无法获得 MTD;2.5 mg/kg Q2W 被宣布为 RP2D。RC48 耐受性良好,最常见的 3 级或更严重的 TRAE 包括中性粒细胞减少症(19.3%)、白细胞减少症(17.5%)、感觉减退(14.0%)和结合胆红素升高(8.8%)。整个研究期间发生了 4 例死亡,其中 3 例被认为与 RC48 有关。总体而言,ORR 和 DCR 分别为 21.0% (12/57) 和 49.1% (28/57)。值得注意的是,HER2 IHC2+/FISH- 患者的反应与 IHC2+/FISH+ 和 IHC3+ 患者的反应相似,ORR 分别为 35.7% (5/14)、20% (2/10) 和 13.6% (3/22)。在接受过 HER2 靶向药物治疗的患者中,RC48 也表现出良好的疗效,ORR 为 15.0% (3/20),DCR 为 45.0% (9/20)。结论 RC48 耐受性良好,在 HER2 阳性实体瘤(包括 HER2 IHC 2+/FISH- 状态的胃癌)中表现出良好的抗肿瘤活性。临床试验信息 NCT02881190。
十二指肠腺癌(DA)是极为罕见且侵袭性极强的消化系统恶性肿瘤。由于临床表现缺乏特异性,容易误诊、漏诊,治疗方面也缺乏特异性的共识和推荐,因此常将其合并胃癌、结直肠癌。现报告1例晚期DA患者,接受放化疗联合靶向治疗后获完全缓解(CR)。患者2020年10月根治术后病理诊断为DA,受新冠肺炎疫情影响未能按时接受辅助化疗,术后6个月患者发现多发淋巴结肝脏及腹部转移。考虑病情进展,给予XELOX方案(奥沙利铂+卡培他滨)化疗1周期,1周期治疗后肿瘤标志物持续升高;癌胚抗原(CEA)5.03ng/ml(0~5ng/ml),糖类抗原19-9(CA19-9)747.30U/ml(0~37U/ml)。患者还出现了无法耐受的卡培他滨治疗相关不良事件(TRAE),即手足综合征。针对以上原因,患者在第2周期将卡培他滨换为S-1,化疗方案变为SOX(奥沙利铂+S-1);在SOX方案中同时加入贝伐单抗注射液,继续以SOX加贝伐单抗的方案定期治疗7个周期。整个治疗期间肝转移灶呈持续缩小趋势;肿瘤标志物亦呈下降趋势。最终患者在第7个周期获得完全缓解(CR)。完成化疗后,对患者腹腔内存在的耐药转移淋巴结进行放疗,共计10次。但患者在放疗过程中出现严重的骨髓抑制和阻塞性黄疸,最终未能完成放疗计划。目前患者继续使用贝伐单抗和S-1维持治疗,复查未见复发或转移。本例晚期DA,
代表第五最常见的恶性肿瘤,也是与癌症相关的第三个最常见的死亡原因之一,胃癌(GC)造成了全球所有与癌症相关的死亡的约33%,而在东亚地区则发现了最高的死亡率和最高死亡率(1)。食道和胃的连接(称为胃食管合接口[GEJ])是食管鳞状上皮和胰腺圆柱上皮的过渡区域。食管胃结(AEG)的腺癌是一种肿瘤类型,具有不同的生物学行为和来自鳞状细胞癌和胃腺癌的临床特征。AEG根据从肿瘤中心到GEJ的距离分为三种类型 - Siewert在1999年提出的第一次分类(2-5)。这些肿瘤中的大多数是组织学上的腺癌。早期和局部晚期肿瘤的主要治疗选择是手术切除。尽管如此,仅接受手术治疗的患者只有10% - 33%的5年总生存率(OS)(6-8)。因此,适当治疗这些患者并提高其存活率是一个严重的挑战。在胃和胃食管连接癌中,新辅助治疗是一种良好的实践,可减轻肿瘤负担,术前评估肿瘤反应并改善OS(9)。迄今为止,三项完整的随机试验直接将新辅助放疗(NACRT)与新辅助化疗(NAC)进行了比较,发现NACRT增加了病理的完整缓解率和缘缘阴性切除率而不增加OS(13-15)。虽然Landmark III魔术试验建立了围手术期ECF/ECX化学疗法,用于可切除的G/GEJ癌作为护理期的标准(10),但最近发表的跨试验确立了新辅助放射疗法作为食管和GEJ肿瘤的有效治疗方案(7、11、12)。此外,先前的荟萃分析强调,NAC组中NAC组中与治疗相关的不良事件(TRAES)的发生率在可切除的胃癌患者中高达25.7%(16)。还注意到,NAC和NACRT组之间与治疗相关的并发症相似,而
头部和颈部鳞状细胞癌(HNSCC)源自口腔,咽和喉的粘膜上皮,是头部和颈部最常见的恶性肿瘤(1)。HNSCC是全球第六大癌症,2018年有890,000例新病例和450,000例死亡。HNSCC的发病率继续升高,预计到2030年,预计将增加30%(每年为108万例新病例)(2)。由于头部和颈部复杂的解剖结构,超过50%的HNSCC患者在临床III期或IV期被诊断出,生存率仅为40〜50%。此外,局部复发或转移也导致HNSCC的预后不佳(3)。多模式治疗包括手术,放疗,化学疗法和分子靶向疗法。尽管对治疗方法进行了持续的创新,但仍然存在诸如不足的效率和过度毒性等问题(4)。最近对免疫功能障碍在HNSCC中的作用的最新了解已迅速确立了免疫疗法(IMT)作为有前途的治疗途径(5)。单克隆抗体(MAB)抗编程死亡蛋白1(抗PD-1)Nivolumab和pembrolizumab是批准用于治疗患者的第一个免疫检查点抑制剂(ICI)(ICIS)。抗编程的死亡配体1(抗PD-L1)检查点抑制剂,例如Durvalumab和avelumab等检查点抑制剂(8)。不幸的是,HNSCC的最佳制度仍不清楚。特别是,PD-1治疗作用是由与T淋巴细胞的结合介导的,导致全身作用,而抗PD-L1治疗的活性则针对在肿瘤细胞上表达的受体(9,10)。免疫检查点分子细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)(如tremelimumab和ipilimumab)也已用于HNSCC(11)。许多建议基于单一RCT结果或抗PD-1/PD-L1途径IMT荟萃分析。在这篇综述中,我们评估了RCT,评估了通过系统的综述和荟萃分析评估HNSCC患者免疫疗法的效率和安全性。将通过总生存率(OS),无进展生存率(PFS),总反应率(ORR),反应持续时间(DOR)(12)和与治疗相关的不良事件(TRAES)评估全身治疗的活性。
对免疫检查点抑制剂的抽象背景抗性和针对性治疗癌症是常见的。因此,需要新颖的免疫疗法。尿幼儿是一种单克隆抗体激动剂,与在T细胞上表达的CD137受体结合。在这里,我们报告了两项研究,这些研究评估了精选的晚期实体瘤患者的尿尿素与西妥昔单抗或nivolumab结合使用。方法CA186-018:转移性结直肠癌或头颈部转移性鳞状细胞癌(SCCHN)的患者在剂量评估阶段进行治疗,每3周(Q3W)+cetuximab 250 mg/mmmab urelumab 0.1 mg/kg(urelelumab-0.1)每周一次(urelumab-0.1)每周一次(urelumab-0.1)并在尿素膨胀阶段,尿素单抗8毫克扁平剂量(Uerelumab-8)Q3W+Cetuximab-250每周。CA186-107:剂量降低阶段包括先前治疗的晚期实体瘤(或治疗或治疗性黑色素瘤)的患者;每2周,患者每2周接受每4周+NIVOLUMAB 3 mg/kg(NIVOLUMAB-3)或240 mg(Nivolumab-240)的患者每4周接受每4周的尿素均固定剂量(尿素3)或尿素单抗-8。在扩张阶段,黑色素瘤,非小细胞肺癌或SCCHN的患者用尿路菌-8+Nivolumab-240治疗。主要终点是安全性和耐受性,次要终点包括功效评估。结果CA186-018:66名患者接受了研究治疗。最常见的与治疗相关的不良事件(TRAES)是疲劳(75%; n = 3),尿素尿症-0.1+cetuximab-250和皮肤炎(45%; n = 28),尿素型8+cetuximab-250。三名患者(5%)因TRAE(s)(尿素尿症8+cetuximab-250)而停产。黑色素瘤患者幼稚至一名患有SCCHN的患者的部分反应(客观反应率(ORR)为5%,尿素幼虫-8+cetuximab-250)。CA186-107:134名患者接受了研究治疗。 疲劳是最常见的TRAE(32%; n = 2,urelumab-3+nivolumab-3; n = 1,urelumab-8+Nivolumab-3; n = 40; n = 40,带有urelumab-8+Nivolumab-240)。 由于TRAE(s)(n = 1,urelumab-3+nivolumab-3; n = 8; n = 8 n = 1 n = 1,urelumab-8+nivolumab-240)。CA186-107:134名患者接受了研究治疗。疲劳是最常见的TRAE(32%; n = 2,urelumab-3+nivolumab-3; n = 1,urelumab-8+Nivolumab-3; n = 40; n = 40,带有urelumab-8+Nivolumab-240)。由于TRAE(s)(n = 1,urelumab-3+nivolumab-3; n = 8; n = 8 n = 1 n = 1,urelumab-8+nivolumab-240)。。