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引用本文：Fakour P，Shirizadeh A，Tahamoli-Roudsari A，Solgi G. Foxp3基因表达的表观遗传调节与功能受损的关系
调节性T（Treg）细胞的功能受损和Treg/Th17细胞的不平衡在发生自身免疫性疾病（如全身性狼疮红斑（SLE））中起着核心作用。Treg细胞对于维持免疫稳态和对自我抗原的耐受性至关重要。调节Treg细胞分化和功能的最重要的转录因子之一是FOXP3蛋白。异常的表观遗传修饰影响FOXP3基因表达并因此与Treg细胞的功能失调有关，与SLE的发病机理有关。因此，了解Treg细胞中FOXP3表达模式与表观遗传调节机制之间的复杂相互作用（例如，DNA甲基化，组蛋白修饰和非编码RNA，例如microRONAS和长期非编码RNA）至关重要。此外，针对这些表观遗传途径可能会提供新的治疗策略，以恢复免疫平衡并改善自身免疫性病理。本综述报告旨在提供有关SLE病中FOXP3基因表达的表观遗传控制的更新。
肿瘤微环境中调节性T细胞的代谢谱
癌细胞的抽象代谢重编程会产生以营养限制，缺氧，酸度和氧化应激为特征的肿瘤微环境（TME）。尽管这些条件不利于浸润效应T细胞，但积累的证据表明，调节性T细胞（Tregs）继续在TME内发挥其免疫抑制功能。TME内的Treg的优势源于它们的代谢概况。tregs依靠氧化磷酸化来用于其功能，这些功能可以由多种底物促进。即使Tregs是增加抗肿瘤免疫反应的有吸引力的目标，但要专门针对肿瘤内Treg仍然是一个挑战。我们对在肿瘤内的流行条件下对Treg代谢调节涉及的不同机械联系和途径进行了全面综述。我们还描述了这些Treg与外围的Treg以及肿瘤中的常规T细胞有何不同。靶向负责适应肿瘤微环境中Treg的途径可改善临床前模型中的抗肿瘤免疫力。这可以提供旨在减少肿瘤免疫抑制的替代疗法。
CD226- 人类调节性 T 细胞表现出增强的稳定性...
此前，过继细胞疗法 (ACT) 一直试图通过流式激活细胞分选 (FACS) 和体外扩增外周血中的 CD4+CD25+CD127lo/- Treg 来预防 1 型糖尿病 (T1D) 患者的自身免疫。然而，这种方法会产生表型稳定、胸腺来源的 FOXP3+/Helios+ (tTreg) 和不稳定、外周来源的 FOXP3+Helios- Treg (pTreg) 的异质群体。在这里，我们提出了一种使用 CD4+CD25+CD226- 谱系 FACS 分离 Treg 的新策略，其中 tTreg 的比例增加。流式细胞术评估典型谱系决定转录因子表明，与 CD127- Treg 相比，分离的 CD226- Treg 产生的 tTreg 百分比更高，而 pTreg 百分比更低，无论是在体外扩增 14 天之前 (tTreg：+∆4.70%，pTreg：-∆1.10%) 还是之后 (+∆3.57%，-∆4.43%)。扩增后，与 CD127- Treg 相比，CD226- Treg 显示出改变的细胞因子谱，其特征是细胞外 TGFb1 表达增加 (1.87 倍) 和细胞内 TGFb1 (1.15 倍) 表达增加，而 IL-10 (0.83 倍)、IFNg (0.86 倍)、IL-17A (0.92 倍) 和 TNFa (0.79 倍) 表达降低。 CD226- Tregs 表现出比 CD127- Tregs 更强的体外抑制作用（1:1 Treg:PBMC 比例时为 +∆22.0%）。CRISPR-Cas9 敲除 (KO) CD226 支持 CD226 在谱系不稳定性中的作用，与未编辑的 CD127- Treg 对照相比，CD127- CD226 KO Tregs 显示出更高的 tTreg（+∆39.0%）和更低的 pTreg（-∆13.9%）百分比。这些数据表明 CD226- Tregs 具有更高的表型稳定性，并且具有更强的体外抑制能力，这对 ACT 在预防或中止 T1D 方面具有重要意义。
使用新型反义寡核苷酸 AZD8701 直接靶向 Treg 中的 FOXP3，以缓解癌症中的免疫抑制
摘要 背景 调节性 T 细胞 (Treg) 谱系由转录因子 FOXP3 定义，它控制免疫抑制基因表达谱。Treg 通常以高频率被招募到肿瘤微环境中，在那里它们可以抑制抗肿瘤免疫力。我们假设，通过系统递送的未配制的受限乙基修饰反义寡核苷酸对 FOXP3 进行药理学抑制可以调节 Treg 的活性并增强抗肿瘤免疫力，从而在癌症模型中并可能在人类中提供治疗益处。方法 我们已经确定了鼠 Foxp3 反义寡核苷酸 (ASO) 和临床候选人类 FOXP3 ASO AZD8701。在培养的 Treg 和小鼠同基因肿瘤模型中测试了 FOXP3 抑制剂对 Treg 功能和抗肿瘤免疫的药理学和生物学效应。实验由载体和非靶向对照 ASO 组以及使用多个独立的 FOXP3 ASO 进行控制。通过单因素或双向方差分析和多重比较来评估生物学效应的统计学意义。结果 AZD8701 在临床相关剂量下在人源化小鼠中表现出剂量依赖性地敲低原代 Treg 中的 FOXP3、降低抑制功能和有效下调靶标。替代鼠 FOXP3 ASO 可有效下调原代 Treg 中的 Foxp3 信使 RNA 和蛋白质水平，并在体外免疫抑制试验中降低 Treg 抑制功能。FOXP3 ASO 在体外和体内使 Treg 中的 FOXP3 水平降低 70% 以上，强烈调节 Treg 效应分子（例如 ICOS、CTLA-4、CD25 和 4-1BB），增强 CD8 + T 细胞活化并在同基因肿瘤模型中产生抗肿瘤活性。FOXP3 ASO 与免疫检查点阻断的结合进一步增强了抗肿瘤功效。结论 FOXP3 反义抑制剂提供了一种有前途的新型癌症免疫治疗方法。AZD8701 正在作为同类首创药物进行临床开发
T细胞免疫学/免疫调节的同种异体干细胞移植和细胞免疫疗法中的T细胞免疫学/免疫调节的PhD学生（M/W/D）
QA-1限制的CD8+调节T细胞（TREG）是小鼠新近鉴定的T细胞群，在调节自身免疫，感染和癌症中的免疫反应方面起着重要作用。最近的分析定义了该CD8+ T细胞子集的彻底表型和功能特征。然而，尚未确定QA-1限制的CD8+ Treg的功能性人类同源物。在该项目中，我们的实验室旨在进一步评估鼠CD8+ Treg在各种疾病模型中的作用，并侧重于鉴定鼠CD8+ Treg的人类同源物。我们利用最近从鼠实验获得的知识来定义人类HLA-E受限的CD8+ Treg，并与大学医院医院血液学和肿瘤学系密切合作，允许评估人类病中这种CD8+ T细胞子集。您的职责：
针对Foxp3的翻译后修饰
健康的免疫系统对于宿主抵抗外部病原体和维持体内平衡至关重要。然而，免疫抑制性肿瘤微环境（TME）会损害抗肿瘤免疫，并促进肿瘤的进展，侵袭和转移。最近，许多研究发现FOXP3+调节性T（Treg）细胞是主要的免疫抑制细胞，通过促进各种肿瘤相关细胞的发展并抑制效应免疫细胞的活性来促进TME的形成。考虑到Treg在肿瘤进展中的作用，鉴定新的治疗药物以靶向和耗尽肿瘤中的Treg是关键的。尽管有几项研究开发了针对Treg的靶向缺失，以减少TME并支持肿瘤中效应T细胞的积累，但Treg靶向的治疗系统会系统地影响Treg人群，并可能导致自身免疫性疾病的发展。众所周知，在疾病条件下，FOXP3经历了几种定义的转化后修饰（PTMS），包括乙酰化，糖基化，磷酸化，泛素化，泛素化和甲基化。这些PTM不仅提升或减轻FOXP3的转录活性，还会影响Tregs的稳定性和免疫抑制功能。各种研究表明，参与PTM的酶的药理靶向可以显着影响Foxp3的PTM。因此，它可能会影响癌症和/或自身免疫性疾病的进展。总体而言，这项综述将帮助研究人员了解Tregs免疫抑制机制，FOXP3的翻译后法规以及对TME中Tregs靶向TREG的潜在治疗靶标和策略的进步，以改善抗肿瘤的免疫力。
细胞治疗 000 (2020) 113
背景：近年来，许多临床试验已成功测试了使用 CD4 + CD25 高 FoxP3 + 调节性 T 细胞 (Treg) 的疗法。在自身免疫性疾病中使用这种疗法的重要问题仍然是对特定抗原的特异性，因为由于表位扩散，在这种情况下通常有多种致病自身抗原需要调节。方法：我们在这里展示了一种生成富含抗原反应性克隆的 Treg 的方法，这种方法可能覆盖大多数此类自身抗原。在我们的研究中，用抗 CD28 和抗 CD154 抗体和自体单核细胞扩增 Treg，并装载模型肽，例如整个胰岛素或胰岛素 b 链肽 9 23。然后将细胞分选为识别呈递抗原的细胞。通过功能测定验证了反应性，其中 Treg 抑制了自体效应 T 细胞（多克隆和抗原特异性）的增殖或干扰素γ的产生，这些效应 T 细胞用作用模型肽攻击的应答者。最后，我们分析了特定 Treg 中的克隆型分布和 TRAV 基因的使用情况。结果：总之，应用的技术产量很高，并使我们能够获得富含特定亚群的 Treg 产品，这在功能测试中得到了证实。该产品由许多克隆组成；尽管如此，这些克隆的内容与多克隆或非特异性 Treg 中发现的内容不同。结论：所提出的技术可用于生成富含对任何给定肽有反应性的细胞的 Treg 群，可用作抗原靶向疗法中的细胞治疗药物。© 2020 国际细胞和基因治疗学会。由 Elsevier Inc. 出版。保留所有权利。
调节性 T 细胞的 CoRESTed 发育
Treg 发育和功能的表观遗传图景免疫调节 Treg 是一种 CD4 + T 细胞亚群，对于维持器官稳态和抑制免疫病理学至关重要 (1, 2)。FOXP3 转录因子决定了 Treg 的身份和抑制功能。值得注意的是，携带 Foxp3 基因突变的小鼠表现出头皮屑表型，在出生后约 4 周死于多器官淋巴增生性炎症 (3)。人类 FOXP3 基因的功能丧失突变会导致自身免疫综合征免疫失调、多发性内分泌病、X 连锁肠病 (IPEX) (4)。Treg 功能障碍也是器官移植排斥和常见自身免疫综合征（包括系统性红斑狼疮和系统性硬化症）的发病机制之一 (5, 6)。相反，癌症免疫疗法试图抑制Treg抑制功能，以不检查效应T细胞介导的恶性细胞杀伤作用（7）。允许的表观遗传环境严格调节淋巴细胞特异性
新的癌症治疗策略靶向调节性 T 细胞中的 GLUT3，以增强抗肿瘤免疫力
因素。这种修饰的一个关键目标是 NF-κB 转录因子的 c-Rel 亚基，其 O-GlcNAc 糖基化增强了 Treg 介导的免疫抑制所必需的 NF-κB 靶基因的表达。Treg 细胞中 Glut3 的缺失会降低 c-Rel O-GlcNAc 糖基化，从而减少免疫抑制并导致肿瘤生长减少。这些结果表明，开发针对 Treg 细胞中的 GLUT3 或 O-GlcNAc 糖基化途径的新药可以通过增强肿瘤微环境内的抗肿瘤免疫力来改善癌症患者的预后。图片来源：POSTECH
1胰岛素B肽-MHC II类特异性嵌合抗原...
引言自身免疫1型糖尿病（T1D）是由T细胞介导的胰腺中Langer-Hans胰岛胰岛产生的β细胞破坏引起的。Treg是抑制CD4 + T细胞，通常起作用以限制自动反应效应的T细胞响应并预防自身免疫性（1-3）。Tregs具有异常的细胞因子和基因表达谱并减少了抑制性功能，导致概念是恢复Treg功能的策略可能是治疗或预防自身免疫性的有希望的方法（4-8）。使用T1D动物模型的大量研究表明，Treg的治疗恢复可以预防疾病的疾病。临床研究表明，这种方法在人类中的安全性，但到目前为止，功效的证据受到限制（9-11）。的理由是，迄今为止，T1D中Treg治疗的所有临床试验都使用了多克隆细胞，这意味着只有一小部分注入细胞是针对疾病与疾病相关的抗原的特异性的（12）。