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使用复合物 I 抑制剂二甲双胍和 IACS-010759 靶向癌症和免疫细胞代谢
二甲双胍和 IACS-010759 是两种不同的抗代谢药物。二甲双胍是一种公认的抗糖尿病药物，可轻度抑制线粒体复合物 I，而 IACS-010759 是一种新型强效线粒体复合物 I 抑制剂。线粒体通过氧化磷酸化 (OXPHOS) 提供三磷酸腺苷，在细胞的能量代谢中起着关键作用。因此，当癌细胞被靶向时，线粒体代谢和 OXPHOS 会成为弱点。这两种药物在多种癌症中都具有良好的抗肿瘤作用，这得到了临床前体外和体内研究的支持。我们提供了它们对癌细胞的直接影响及其免疫调节作用的证据。在临床研究中，虽然对二甲双胍的观察性流行病学研究令人鼓舞，但实际试验结果并不像预期的那样。然而，IACS-01075 表现出了重大的不良反应，从而导致代谢转向糖酵解和乳酸浓度升高。因此，这两种药物的未来前景取决于二甲双胍的预防性临床试验以及对 IACS-01075 对正常细胞的可能毒性作用的研究。
在 ES 细胞中进行 CRISPR 增强靶向后，靶向率和串联风险增加
摘要：法国小鼠诊所 (Institut Clinique de la Souris; ICS) 已生产出 2000 多个用于 C57BL/6N 小鼠“点菜”诱变的靶向载体。尽管大多数载体已成功用于小鼠胚胎干细胞 (ESC) 中的同源重组，但少数载体在多次尝试后仍无法靶向特定位点。我们在此表明，将 CRISPR 质粒与与之前失败的质粒相同的靶向构建体进行共电穿孔可以系统地获得阳性克隆。然而，必须仔细验证这些克隆，因为大量克隆（但不是全部）显示靶向质粒在位点处发生串联。详细的南方印迹分析可以表征这些事件的性质，因为标准的长距离 5′ 和 3′ PCR 无法区分正确和错误的等位基因。我们表明，在 ESC 扩增之前进行简单且廉价的 PCR 可以检测和消除带有串联体的克隆。最后，尽管我们只测试了小鼠 ESC，但我们的结果强调了任何结合使用 CRISPR/Cas9 和环状双链供体的转基因细胞系（如已建立的细胞系、诱导性多能干细胞或用于体外基因治疗的细胞系）存在错误验证的风险。我们强烈建议 CRISPR 社区在使用 CRISPR 增强任何细胞类型（包括受精卵母细胞）中的同源重组时，使用内部探针进行南方印迹。
针对非小细胞肺癌的驱动因素不经常发生变化
hal是一个多学科的开放访问档案，用于存款和传播科学研究文件，无论它们是否已发表。这些文件可能来自法国或国外的教学和研究机构，也可能来自公共或私人研究中心。
对TNF抑制剂SPD304的药物概况的新贡献将串扰作为Oncogen
摘要：小儿高级神经胶质瘤（PHGGS）是神经胶质瘤的致命和异源亚组，为此，创新治疗的发展是紧迫的。高通量分子技术的进步已经揭示了这些疾病的关键表观遗传成分，例如组蛋白3的K27M和G34R/V突变。然而，DNA压实的修改本身并不足以驱动这些肿瘤。在这里，我们回顾了由H3突变引起的表观基因组重新布线的PHGGS子类别的分子特异性，以及随后与转录信号传导途径的肿瘤相互作用，从最终导致Gliomageneses的发展程序中相互采用的转录信号通路。了解在这些肿瘤中每个细胞环境中的转录和表观遗传变化如何协同化可以允许识别新的致命弱点的高跟鞋，从而突出新的杠杆来改善其治疗管理。
通过靶向Trigonelline治疗潜力的营养评估
A，B：Trigonelline和Dioxane停靠在TGFβ3上。Trigonelline -TGFβ3复合物用两个氢键，两个烷基键，一个盐桥和范德华稳定。它们的ΔG能量高于二恶烷-TGFβ3复合物。c，d：与Gli2结合的三角烷和二恶英。三角烯素用两个氢键和五个具有亲和力结合的烷基键为-4.9kcal/mol，而
实现特定 RNA 靶向和降解的新型化学方法：应用于 SARS-CoV-2 RNA
当前药物化学面临的主要挑战之一是使用小分子药物靶向非编码 RNA。与传统的药物发现方法不同，它需要改变视角才能取得成功。正如 Disney 及其同事 1 在本期《ACS Central Science》中所描述的那样，针对 SARS-CoV-2 RNA 的特异性配体的发现、核糖核酸酶靶向嵌合体 (RIBOTAC) 的开发以及使用尖端化学生物学工具对细胞内作用机制的详细研究，凸显了新化学模式可能对未来疗法产生的影响。这项工作的应用领域涉及针对导致当前全球健康危机的病毒 SARS-CoV-2。人们在药物重新定位、大规模筛选和疫苗开发方面做出了许多努力；然而，显然需要研究用于创新治疗方法的新靶点和新生物活性分子，以增加抗病毒药物库。RNA 被认为是基因表达过程中的中间体，现在是药物发现的有效靶点。 2 RNA 是一种大分子，参与转录、翻译和基因表达调控等重要生物过程。事实上，非编码 RNA 表达和/或功能的许多失调与许多病理直接相关，例如神经系统疾病、心脏病或癌症。最值得注意的是，超过 70% 的人类基因组在非编码 RNA 中转录，而只有 1.5% 编码蛋白质。由于这些蛋白质中只有一小部分代表上市药物的实际靶标，因此很明显，将非编码 RNA 添加到潜在治疗靶标将大大增加药物开发的前景。由新型 RNA 病毒 SARS-CoV-2 引起的冠状病毒大流行凸显了 RNA 靶向疗法在治疗 RNA 病毒引起的感染方面的潜力。这些疗法之前曾在文献中用于 HIV、HCV 或流感病毒。自 20 世纪 40 年代第一批 RNA 配体作为抗生素进入市场以来，新的 RNA 靶向药物的发现取得了重大进展，例如氨基糖苷类或四环素类，以及最近的恶唑烷酮类。3 近年来，RNA 结合剂的进展包括不同类型的原创、有时不寻常的药物发现策略。还开发了用于识别非常特异性 RNA 配体的先导识别策略，例如 Inforna。4 后者是一种基于二维组合筛选 (2-DCS) 和通过测序 (StARTS) 实现的结构-活性关系相结合的技术。将这种统计方法应用于筛选结果可以预测 RNA 库成员的亲和力和选择性并评分结合相互作用。4 该方法已被证明非常有效，可以成功预测特定 RNA 二级结构的化合物。各种筛选技术（例如微阵列或基于荧光的检测）也已用于发现 RNA 配体以及基于结构的选择性配体设计。5-7
天然黄酮类芹菜素通过靶向 PI3K/AKT 通路降低 3T3-L1 脂肪细胞高糖诱导的胰岛素抵抗的作用
糖尿病的特征是胰岛素缺乏或抵抗导致血糖水平升高，对全球健康构成重大挑战。随着其患病率不断上升，对发病率、死亡率和医疗保健成本产生重大影响，迫切需要有效的糖尿病管理策略。天然黄酮类化合物如芹菜素，因其抗氧化、抗炎抗糖尿病特性而成为潜在的治疗剂，但其作用机制尚不清楚。该研究旨在评估芹菜素对 3T3-L1 脂肪细胞中 PI3K/AKT/GLUT4 通路的作用。通过分光光度法测量体外 α 淀粉酶和 α 葡萄糖苷酶抑制活性。通过 MTT 测定法评估细胞毒性。此外，通过实时 PCR 进行基因表达分析。为了确认芹菜素与 PI3K/Akt/GLUT4 信号传导的确切结合相互作用，还进行了分子对接分析。本研究结果表明，芹菜素以剂量依赖性方式显著降低 α 淀粉酶和 α 葡萄糖苷酶抑制活性。q-PCR 分析表明，芹菜素显著改善了高糖诱导的 3T3-L1 脂肪细胞系中胰岛素信号分子 (IR、IRS-1、PI3K、Akt 和 GLUT4) 的 mRNA 表达。分子对接分析证明，芹菜素可能在调节脂肪细胞中的胰岛素代谢信号传导中发挥作用。总体而言，芹菜素作为一种天然类黄酮，在对抗糖尿病及其并发症方面具有潜在的治疗价值，具有广阔的前景，强调了继续研究以充分发挥其治疗潜力并为有效的糖尿病管理策略铺平道路的重要性。
靶向DDR1和DDR2克服了基质介导的黑色素瘤细胞适应BRAF靶向疗法
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虚拟筛选化合物，以鉴定针对肝癌中RACK1受体的潜在药物候选物
讨论肝癌已迅速成为全球重要的健康问题，每年夺去数百万的生命。这种疾病的越来越多的患病率对全球医疗保健系统造成了沉重的负担，这使得发现有效治疗是紧迫的问题。通过广泛的文献调查和研究，已经确定了与肝癌相关的特定上调基因，从而为治疗干预提供了潜在的分子靶标。寻求寻找有效治疗肝癌的治疗方法传统上是一个费力且耗时的过程。传统的药物设计方法涉及多年的实验和临床试验，通常需要很长时间才能开发新的药物。这个漫长的过程虽然彻底，但延迟了迫切需要的患者潜在的挽救生命治疗的可用性。近年来，基于计算机的方法的兴起彻底改变了药物发现和设计。这些在计算机技术中为研究人员提供了强大的工具，可以在实验室进行物理测试或制造之前预测和分析潜在的候选药物及其分子靶标之间的相互作用。这种计算转移大大减少了与传统药物开发相关的时间和成本。通过实际上模拟化合物与靶蛋白的结合，研究人员可以快速筛选数千种化合物，从而缩小最有希望的候选者以进行进一步研究。这种方法加速了整个药物开发管道，使研究人员能够专注于在打击肝癌等疾病中成功的可能性最高的化合物。传统的药物设计过程不仅需要识别有效的化合物，还需要进行大量的临床前和临床测试以确保安全性和有效性。
Targeting ERK-MYD88 interaction leads to ERK dysregulation and immunogenic cancer cell death
The quest for targeted therapies is critical in the battle against cancer. The RAS/ MAP kinase pathway is frequently implicated in neoplasia, with ERK playing a crucial role as the most distal kinase in the RAS signaling cascade. Our previous research demonstrated that the interaction between ERK and MYD88, an adaptor protein in innate immunity, is crucial for RAS-dependent transforma- tion and cancer cell survival. In this study, we examine the biological con- sequences of disrupting the ERK-MYD88 interaction through the ERK D-recruitment site (DRS), while preserving ERK ' s kinase activity. Our results indicate that EI-52, a small-molecule benzimidazole targeting ERK-MYD88 interaction induces an HRI-mediated integrated stress response (ISR), resulting in immunogenic apoptosis speci fi c to cancer cells. Additionally, EI-52 exhibits anti-tumor ef fi cacy in patient-derived tumors and induces an anti-tumor T cell response in mice in vivo. These fi ndings suggest that inhibiting the ERK-MYD88 interaction may be a promising therapeutic approach in cancer treatment.