DNA结合蛋白在不同的生物学过程中至关重要,包括DNA复制,转录,包装和染色质重塑。探索它们的特征和功能已与各种科学领域相关。计算生物学和生物信息学有助于研究DNA结合蛋白,补充了传统的分子生物学方法。虽然机器学习的最新进展使预测系统与生物信息学方法的整合在一起,但仍需要有可推广的管道来将未知蛋白识别为DNA结合,并评估他们识别的特定类型的DNA链。在这项工作中,我们介绍了Rudeus,这是一个python库,其具有层次分类模型,旨在识别DNA结合程序并评估特定的相互作用类型,无论是单链还是双链。Rudeus具有多功能管道,能够训练预测模型,通过监督学习算法协同蛋白质语言模型,并整合贝叶斯优化策略。训练有素的模型具有高性能,DNA结合识别的精确率为95%,单链和双链相互作用之间的辨别率为89%。Rudeus包括一个用于评估未知蛋白序列的探索工具,将其注释为DNA结合,并确定其识别的DNA链的类型。结构性生物信息学管道已被整合到Rudeus中,以通过DNA-蛋白质分子对接验证已鉴定的DNA链。这些全面的策略和直接实施表现出与高端模型的可比性,并增强了将其集成到蛋白质工程管道中的可用性。
阿尔茨海默氏病(AD)导致各种生物标志物(即淀粉样蛋白β和tau蛋白)的异常,这使得PET成像(可以解释这些生物标志物)在AD诊断中必不可少。然而,宠物成像的高辐射风险限制了其在短时间内的扫描数量,对AD的联合多生物标志物诊断提出了挑战。在本文中,我们提出了一个新型的统一模型,以同时合成MRI的多局部PET图像,以实现AD的低成本和时间效率的关节多生物标志物诊断。具体来说,我们将残留的学习纳入扩散模型中,以强调PET和MRI之间的域间差异,从而迫使每种模态以最大程度地重建其模式特定的细节。此外,我们利用年龄和性别等先验信息,以指导具有语义一致性的PET IMPEN的扩散模型,从而增强了它们的基因值。此外,我们会开发出一个域内差异损失,以确保合成PET IMEGIS之间的域内差异与真实PET图像之间的差异非常匹配,从而促进更准确的合成,尤其是在特定于模式的信息上。在ADNI数据集示例上进行的广泛的例证,即我们的方法在定量和质量上与最先进的方法相吻合。本研究的所有代码已上传到GitHub(https://github.com/ouzaixin/resdm)。
由于其出色的适用性生产复杂的生物药物产品,包括病毒样颗粒和亚基疫苗,杆状病毒/昆虫细胞表达系统已发展为生物技术行业中非常流行的生产平台。对于高生产率,病毒 - 细胞通信和病毒感染的有效传播至关重要,在这种情况下,细胞外囊泡(EV)可能起着重要作用。ev是小颗粒,被细胞用于传递生物活性化合物,例如蛋白质,脂质以及核酸向受体细胞进行细胞内通信。在哺乳动物细胞中的研究表明,EV的释放因许多病毒的感染而改变,最终限制或促进感染扩散。 在这项研究中,我们从未感染和杆状病毒感染TNMS42昆虫细胞中均具有同类和表征EV。 通过定量蛋白质组学分析,我们确定了超过3000吨。 TNM042细胞中的EV中的 Ni蛋白,其中400多个在杆状病毒感染后有显着差异。 随后的基因集富集分析表明,受感染培养物中电动汽车中与细胞外基质有关的蛋白质耗竭。 我们的发现显示杆状病毒感染时EV蛋白货物的显着变化,表明电动汽车作为应力标记的主要作用。 我们的研究可能会在设计新工具中进行监测和控制,以进一步改善杆状病毒/昆虫细胞表达系统内的生物药物生产。在哺乳动物细胞中的研究表明,EV的释放因许多病毒的感染而改变,最终限制或促进感染扩散。在这项研究中,我们从未感染和杆状病毒感染TNMS42昆虫细胞中均具有同类和表征EV。通过定量蛋白质组学分析,我们确定了超过3000吨。Ni蛋白,其中400多个在杆状病毒感染后有显着差异。随后的基因集富集分析表明,受感染培养物中电动汽车中与细胞外基质有关的蛋白质耗竭。我们的发现显示杆状病毒感染时EV蛋白货物的显着变化,表明电动汽车作为应力标记的主要作用。我们的研究可能会在设计新工具中进行监测和控制,以进一步改善杆状病毒/昆虫细胞表达系统内的生物药物生产。
背景:最近,纳米催化剂诱导的癌症治疗的内质网(ER)应激吸引了很大的关注。然而,癌细胞通常能够通过激活展开的蛋白质反应(UPR)来克服ER应激诱导的死亡,从而使纳米催化单一疗法成为针对癌症进展的不良防御。目的:在这项研究中,为了提高纳米催化处理功效,使用相变材料(PCM)封装上游ER应力引发剂,氧化铁纳米颗粒(Fe 3 O 4 NP)和下游UPR调节剂PR-619。随后,将肿瘤的肽tlyp-1耦合在一起,形成tlyp-1/pr-619/fe 3 o 4 @pcm(tpf @pcm)theranostic平台。材料和方法:tpf@pcm是使用纳米沉淀和分辨率方法合成的,然后是EDC/NHS交联方法。分别使用流式细胞仪和磁共振成像在体外和体内评估TPF@PCM的靶向能力。在肾细胞癌小鼠模型中研究了TPF@PCM的治疗功效。此外,我们通过检查细胞内活性氧(ROS),聚集的Pro Teins,ER应激反应水平和细胞死亡类型来探索协同的抗肿瘤机制。结果:TPF@PCM具有出色的肿瘤靶向特性,并且在体外和体内表现出令人满意的光热肿瘤抑制功效。具体而言,使用808 nm激光辐射维持的相变温度(45°C)显着增加了过氧化物酶模拟于3 O 4 NP的释放和催化活性。通过酸性肿瘤微环境中的芬顿反应,这强烈催化了羟基自由基(•OH)的产生。氧化还原不平衡随后导致ER中受损蛋白质受损水平的升高并启动ER应激。此外,泛素化酶抑制剂PR-619阻止了这些受损蛋白的“自适应” UPR介导的降解,从而加剧了ER负担。因此,不可抑制的ER应力激活了“末端” UPR,导致癌细胞凋亡。结论:这种ER应激效果策略有效地抑制了肿瘤的发生,为治疗常规治疗耐药性癌症提供了新的方向。关键词:内质网应激,展开的蛋白质反应,纳米催化医学,活性氧,去泛素酶抑制剂,凋亡
共价药物包含一个弱反应性官能团,该官能团与蛋白质靶标形成共价键,从而赋予除药物结合所涉及的非共价相互作用之外的额外亲和力 1 。从历史上看,对这些反应性分子干扰生物测定和潜在缺乏选择性的担忧常常阻碍进一步研究 2,3 。许多早期的共价药物是偶然发现的,它们结合活性位点来抑制酶活性 4 。这些药物通常模拟底物过渡态,以实现对催化氨基酸残基的共价修饰。在过去的 30 年里,共价药物的合理设计引起了人们越来越多的兴趣,并且共价靶向非保守氨基酸以提高选择性已变得司空见惯 2,5 。共价药物的长时间靶标参与可以提供独特的药效动力学特征和卓越的效力 6 。尽管对反应性的担忧,共价性的潜在益处激发了药物化学家探索共价药物领域。在许多情况下,反应性、选择性和效力之间的妥协产生了安全有效的药物。我们在此讨论的关键例子(图 1 和表 1)包括布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂依鲁替尼 (AbbVie) 和表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂奥希替尼 (AstraZeneca),2020 年的销售总额分别为 84.3 亿美元和 43.3 亿美元 7,8 。此外,通过共价修饰实现的强效抑制使得能够靶向传统上“无法用药”的蛋白质,例如 sotorasib (Amgen) 的批准,它是突变型 KRAS(G12C) 的抑制剂,KRAS 是一种 GTPase,数十年的药物研发努力都未能成功 9,10(图 1)。
SMD 和 mAb 的特征表 1 总结了 SMD 和 mAb 的一般特征和药代动力学 (PK)。5,8-11 SMD 是较小的 (~0.5 kDa) 相对简单的化学实体 8,12 通过化学合成产生,该合成由机械控制并且每次产生相同的副本。8,10 治疗性 mAb 是从活细胞中纯化的较大的 (~150 kDa) 复合蛋白质 8,10,12;它们的制造涉及一个复杂的过程,需要多个质量控制步骤来确保一致性。8,10,13,14 由于其分子和生物学特性,SMD 和 mAb 在药物靶标和特异性方面具有独特的属性。SMD,特别是脂溶性的 SMD,可以针对细胞内或细胞外靶标。2,8 由于其大尺寸阻碍了穿过细胞膜,mAb 通常针对细胞外靶标 8-10 并且可以设计为选择性地破坏受体 - 配体相互作用。 6 mAb 还对单一抗原具有高度选择性 8,15,16 这一生物学特性已被用于生成具有高度靶向特异性的治疗剂。8 人体吸收、代谢和消除 SMD 和 mAb 的方式可能会影响剂量、给药和可到达的组织类型。5,9,10,12 SMD 和 mAb 具有独特的 PK 特性;9,10,17,18 每种治疗方式的模拟 PK 曲线如图 9,17,18 所示。9,17,18 SMD 通常需要每日给药 4,8,9 并且通常口服给药。8,10 由于 mAb 的半衰期较长,19 给药可以是每月 5,6,8,9,20 甚至每季度。 5,6 由于较大的亲水性糖蛋白容易在胃中变性并在胃肠道内降解,因此 9 mAb 是通过肠胃外给药的(通常通过静脉 [IV] 或皮下 [SC] 注射)。8-10
此外,增加的交感神经输出会导致斑点动脉和静脉收缩,从而导致从斜体电容脉管系统到循环体积的血液再分布。在已经存在体积扩展的状态下,这增加了通过重新分布来增加有效的循环体积。1 3结果,静脉回流和心脏填充压力增加。11的确,在长期存在的静脉充血状态和/或急性心力衰竭的交感神经激活状态下,静脉电容功能被损害。11,1 4,1 5重要的是,术语卷过载和拥塞通常可以互换使用。但是,已经证明,入院前一个月因急性心力衰竭增益≤1kg住院的患者中有54%表明,体积超负荷不完全表征了急性心力衰竭的病理生理学和体积重新分布的病理生理学,也可能有助于征兆和症状的会征兆和症状。1 6,1 7此外,心力衰竭通常与恶病质有关,这使得对体重变化的解释变得困难。此外,恶病质可能导致血浆蛋白的损失,降低血浆肿瘤压力,从而妨碍从间质中的血浆重新填充血浆。1 8,1 9此外,医院期间的体重减轻不一定与改善院内或入院后发病率或死亡率有关,但是体重增加与不良结果有关。7作为位数主要用于缓解过多的体积,本手稿的其余部分将重点放在交通拥堵的情况下,并过多量。20,2 1因此,欧洲心脏病学学会(ESC)诊断和治疗急性和慢性心力衰竭的指南建议将急性液体再分配与出现拥塞的患者的真实体积过载区分开(无课程建议)。
染色体复制的起始需要动态核蛋白复合物。在大多数花纹中,原始oric包含多个DNAA框序列,无处不在的DNAA发起人结合了这些序列。在大肠杆菌oric中,DNAA盒子通过DNAA - DNAA相互作用构造了高阶复合物,从而促进了由于安装复制机械而引起的单链(SS),促进了Oric中的DNA放松元素(应得)的解放(应得)。尽管DNAA蛋白之间具有显着的序列同源性,但Oric序列还是高度多样的。本研究研究了来自进化上古老的菌群Thermotoga Maritima的Oric(TMA-Roric)设计。最小的TMA序列包括一个育种区域和一个包含五个DNAA盒的浮动区域,由Cognate DNAA(TMA DNAA)识别。此应归因于两个不同的功能模块,一个放松的模块和一个TMA DNAA结合模块。应有的三核苷酸标签的三个直接重复序列对于在DNAA盒子上构建的TMA DNAA复合物的放松和SSDUE结合至关重要。其圆形的富序序列仅刺激双链体。此外,无论DNAA盒子的方向如何,在TMA-Corior中构建了ATP结合的TMA DNAA的头到尾寡头。这种结合模式被认为是由DNAA域III和IV的可振奋性诱导的,分别负责DNAA - DNAA - DNAA相互作用和DNAA盒结合。在TMA-oricor中特定的TMA DNAA盒的分量也是造成放松的原因。这些发现表明,SSDUE募集机制负责放松,并将增强对进化差异细菌中存在的原点序列的基本分子的理解。
脂蛋白的放置(LA)目前是最强大的不断措施,可在家族性高胆固醇血症和脂蛋白(a)高脂血症患者中最大程度地降低脂质。尽管LA是一种侵入性方法,但它几乎没有副作用,并且可以防止进一步的重大心血管事件。已经提出,LA所实现的严重脂质疾病的患者心血管并发症的高度显着降低不仅是由于脂质水平的有效降低而介导的,而且还通过去除其他促炎和促孕激素质地因素而介导。在这里,我们使用了一组使用刺激性系统的一组不同尺寸的尺寸的放置滤波器对LA治疗的患者进行了全面的蛋白质组学分析。这项研究表明,蛋白质组学分析与这些患者的常规临床化学息息相关。该方法非常适合发现这些患者的新生物标志物和心血管疾病的危险因素。不同的过滤器可减少和去除不同量的促孕激素蛋白。这不仅包括载脂蛋白,C反应蛋白,纤维蛋白原和纤溶酶原,而且还包括诸如补体因子B(CFAB),蛋白AMBP,AFAMIN和低亲和力免疫球蛋白γFC区域受体III-A(FCγRIIIA)等诸如补体因子B(CFAB),蛋白质ABP,AFAMIN和低亲和力。 TOR。因此,我们得出的结论是,应根据其代谢和血管风险预科生成LA的患者开发未来的试验,以开发一种个性化的治疗方法。此外,这种级联过滤器处理方案的功能可以改善心脏代谢疾病及其并发症的预防。
此外,增加的交感神经输出会导致斑点动脉和静脉收缩,从而导致从斜体电容脉管系统到循环体积的血液再分布。在已经存在体积扩展的状态下,这增加了通过重新分布来增加有效的循环体积。1 3结果,静脉回流和心脏填充压力增加。11的确,在长期存在的静脉充血状态和/或急性心力衰竭的交感神经激活状态下,静脉电容功能被损害。11,1 4,1 5重要的是,术语卷过载和拥塞通常可以互换使用。但是,已经证明,入院前一个月因急性心力衰竭增益≤1kg住院的患者中有54%表明,体积超负荷不完全表征了急性心力衰竭的病理生理学和体积重新分布的病理生理学,也可能有助于征兆和症状的会征兆和症状。1 6,1 7此外,心力衰竭通常与恶病质有关,这使得对体重变化的解释变得困难。此外,恶病质可能导致血浆蛋白的损失,降低血浆肿瘤压力,从而妨碍从间质中的血浆重新填充血浆。1 8,1 9此外,医院期间的体重减轻不一定与改善院内或入院后发病率或死亡率有关,但是体重增加与不良结果有关。7作为位数主要用于缓解过多的体积,本手稿的其余部分将重点放在交通拥堵的情况下,并过多量。20,2 1因此,欧洲心脏病学学会(ESC)诊断和治疗急性和慢性心力衰竭的指南建议将急性液体再分配与出现拥塞的患者的真实体积过载区分开(无课程建议)。