XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemUndruggable
抗癌药物研发的新模式
近年来，癌症的诊断和治疗经历了新治疗模式的急剧演变。在由癌症药物开发论坛组织的多方利益相关者研讨会上，多学科专家将讨论关键的新兴治疗模式——从科学、监管和实践角度看待这些新发展。将涵盖的新模式包括：放射性药物作为诊断和治疗肿瘤的手段；个性化疫苗作为癌症免疫疗法；下一代靶向结合物；以及解决以前无法用药的靶点的新方法。此外，CAR-T 细胞等细胞疗法已成为多种癌症的标准治疗方法，仍在不断发展，我们将讨论经验教训以及对即将出现的新方法的影响。这次多方利益相关者研讨会将让参与者有机会从该领域的实践专家那里了解最新发展。为期 1.5 天的会议包括四场全体会议。小组讨论将增强每一场会议的效果，始终努力从患者的角度和监管机构的角度出发。将会有时间进行讨论和交流，涉及多个利益相关者，包括行业、学术界、监管机构、 HTA，以及最重要的患者倡导者。
隧道尽头的光明：非小细胞肺癌KRAS突变亚型的临床特征和治疗前景
肺癌是最常见的癌症死亡原因之一，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。KRAS是RAS家族三种亚型之一，是与人类癌症相关的最常见致癌基因，并编码肿瘤中的关键信号蛋白。30%的NSCLC病例认为KRAS致癌突变是起始因素，占与驱动突变相关的NSCLC病例的最大比例。由于传统的小分子抑制剂难以有效抑制KRAS的相关功能，因此KRAS蛋白被称为“无药可用靶点”。然而，近年来，KRAS基因中一种常见突变——甘氨酸12突变为半胱氨酸（G12C）的发现，带来了共价抑制剂的设计和合成，为有效靶向KRAS提供了新的策略。本综述对KRAS的结构、功能、信号转导通路等进行了综述，并讨论了NSCLC中KRAS突变亚型（特别是G12C、G12V、G12D）可用的治疗策略和潜在的治疗前景，为NSCLC治疗中选择KRAS突变亚型提供参考。
yds-ternoplex：超过分子胶介导的三元复合物预测的Alphafold 3型模型
分子胶代表了一种创新的药物类别，可实现以前不可能的蛋白质蛋白质相互作用，但是它们的理性设计仍然具有挑战性，这一问题准确的三元复合物建模可以显着解决。在这里，我们提出了YDS-Ternoplex，这是一种新型的计算方法，可以通过在推断过程中纳入增强的采样电感偏置来准确预测分子胶水介导的三元复合物结构，从而增强AlphaFold 3型模型。我们在五种不同的测试用例中展示了YDS-andOplex的功能，包括基于E3连接酶的系统（VHL：CDO1和CRBN复合物，具有MTOR-FRB，NEK7和VAV1-SH3C）和非E3连接酶复合物（FKBP12：MTOR-FRB）。与实验结构相比，该模型的RMSD值低至1.303Å，可实现出色的准确性，并成功预测了训练数据中不存在的新型蛋白质蛋白接口。值得注意的是，在FKBP12：MTOR-FRB情况下，YDS-Ternoplex正确预测了一种新颖的接口配置，而不是默认为训练数据中存在的已知相互作用，表明了强大的概括能力。我们的结果表明，通过电感偏差对推理过程的战略增强可以显着提高三元复合物预测的准确性，从而有可能加速以前不可用靶标的分子胶治疗剂的发展。
n-of-1试验癌症药物开发
精确肿瘤学（即特别针对肿瘤的遗传负债），这是持久的临床治疗癌症治疗的希望。因此，通过利用不断扩展的高吞吐量方法（例如下一代测序（NGS））来量身定制治疗策略，预示着实体肿瘤学的新时代（1）。观点是，仅针对携带分子责任的细胞（例如突变，融合蛋白或异常表达的表位）的特定药物将产生比化学治疗细胞衡量的明显更好的结果。因此，精确肿瘤学的时代依赖于确定的基因组和/或免疫脆弱能力的有效联系与在基准对居民框架内发现的药物的发现。同时，这种发展的新疗法的批准率和NGS成本的持续下降均加速了这种发展（2，3）。此外，药物化学方法的现代方法正在越来越多地探索以前不受限制的能力目标，并积累了成功（4，5）。此外，对生物标志物驱动的组织学 - 独立治疗学补充当前组织学驱动的努力的肿瘤不足批准，并为药物开发和访问提供了额外的途径（6-9）。尽管这一进展基本上是有希望的，但它引起了人们对当前评估
针对癌症的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的特异性递送及其在癌症免疫治疗中的应用
摘要：蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 通过诱导肿瘤过表达致癌蛋白的降解而迅速成为一种潜在的癌症治疗策略。它们可以通过募集 E3 连接酶和利用泛素-蛋白酶体途径特异性地催化目标致癌蛋白的降解。由于其作用方式具有普遍性、不可逆性、可回收性、持久性并且适用于“不可用药”的蛋白质，PROTAC 正在逐渐取代传统小分子抑制剂的作用。此外，它们的应用领域正在扩展到癌症免疫治疗，因为各种类型的致癌蛋白都参与了免疫抑制肿瘤微环境。然而，较差的水溶性和低细胞通透性大大限制了药代动力学 (PK) 特性，这需要使用适当的递送系统进行癌症免疫治疗。本综述首先简要介绍PROTAC的一般特性、发展现状和药代动力学。然后介绍近年来各类PROTAC的被动或主动靶向递送系统的应用研究，并描述它们对PROTAC的药代动力学和肿瘤靶向性的影响。最后，总结了近年来用于癌症免疫治疗的PROTAC药物递送系统。采用合适的PROTAC递送系统有望加速PROTAC的临床转化，并提高其对癌症治疗的有效性。
KRAS 突变非小细胞肺癌的个性化治疗之路......
综述目的：总结Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（KRAS）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗和免疫治疗，并讨论正在进行的临床试验。近期发现：大约30%的NSCLC患者发生KRAS突变，是肺癌中第二常见的基因变异。40年来，它一直被认为是“无药可治的”，直到发现KRAS G12C的直接抑制剂。sotorasib和MRTX849等有前景的直接KRAS G12C抑制剂在经过一线治疗后，在KRAS G12C突变型晚期/转移性NSCLC患者中取得了突破性进展，显示出良好的抗肿瘤效果。继免疫检查点抑制剂（ICI）在NSCLC中取得成功后，许多携带KRAS突变的患者可以从ICI中受益。然而，由于疾病的异质性，患者的预后仍然不令人满意，为个性化治疗方案留下了空间，例如新的靶向治疗和其他治疗。摘要：在这篇综述中，我们旨在分析这些肿瘤的临床试验策略，从少数化疗方案转向靶向和免疫治疗，在 KRAS 突变 NSCLC 亚型的分子选择背景下。关键词：非小细胞肺癌，KRAS G12C 突变，靶向治疗，免疫治疗
前列腺癌疗法的未来观点
直接影响转录因子的活性；非编码位点，转录因子和异常分布的变化也可能间接影响转录因子的活性。然而，针对化学治疗策略的目标受到了极大的限制，甚至从历史上看，转录因素也被视为“不难的目标”。与激酶蛋白不同，激酶通常具有易于预测和识别的细胞内活性位点。转录因子通常通过蛋白-DNA或蛋白质 - 蛋白质相互作用起作用。对于蛋白质 - DNA相互作用，DNA结合界面提供了高度正电荷和凸结构，这不利于靶标。对于蛋白质 - 蛋白质相互作用，结合界面的表面通常是平坦的，并且没有袖珍结构（例如激酶活性位点）也使这种药物发育成为了巨大的挑战（4,5）。尽管存在这些挑战，但几代科学家已经开发了几种方法来靶向转录因素，包括RNA干扰（RNAI），针对翻译后修饰和使用Protacs降解转录因子的靶向，以及靶向内在无序的转录因子区域以及靶向自动抑制转录状态的转录状态（6-10）。这些新靶向药物的开发将大大推动对未来肿瘤的治疗，并为患者提供希望。
前列腺癌治疗的未来前景
直接影响转录因子的活性；非编码位点的改变、转录因子的分布异常也可能间接影响转录因子的活性。但靶向化疗策略受到了很大的限制，甚至在历史上，转录因子一直被视为“不可成药的靶点”。与激酶蛋白不同，激酶往往具有更容易预测和识别的细胞内活性位点。转录因子通常通过蛋白质-DNA或蛋白质-蛋白质相互作用发挥作用。对于蛋白质-DNA相互作用，DNA结合界面带强正电荷且结构凸起，不利于靶向。对于蛋白质-蛋白质相互作用，结合界面表面通常是平的，缺乏激酶活性位点这样的口袋结构也使这种药物研发面临极大的挑战（4,5）。尽管存在这些挑战，几代科学家已经开发出多种靶向转录因子的方法，包括RNA干扰（RNAi）、用PROTAC靶向翻译后修饰和降解的转录因子、靶向转录因子内在无序区域和靶向转录因子的自抑制状态（6-10）。这些新型靶向药物的开发将极大地推进未来肿瘤的治疗，为患者带来希望。
解锁心肌再生的心肌细胞更新潜力
信号换能器和转录3（STAT3）的激活因子在癌症的进展中的关键作用被认可，在癌症的进展中，它经常被上调或组成性地过度活化，有助于肿瘤细胞的增殖，生存和迁移，以及血管生成，以及血管生成以及抗肿瘤免疫的血管生成和抑制。鉴于癌症中STAT3活性失调的无处不在，长期以来，它一直被认为是抗癌疗法发展的极具吸引力的靶标。 然而，靶向STAT3的努力已被证明是特别具有挑战性的，这可能是由于转录因子缺乏目标酶活性，并且在历史上被认为是“不可能的”。 针对STAT3的小分子抑制剂受到选择性和效力不足的限制。 最近，已经开发出选择性靶向STAT3蛋白降解的治疗方法，提供了不依赖于上游途径或直接竞争抑制STAT3蛋白的新型策略。 在这里，我们回顾了这些新兴方法，包括靶向嵌合体（Protac）剂的STAT3蛋白水解以及化学稳定的反义分子的临床前和临床研究，例如临床剂AZD9150。 这些治疗策略可能会牢固地降低致癌STAT3的细胞活性，并克服较不选择小分子的历史局限性。鉴于癌症中STAT3活性失调的无处不在，长期以来，它一直被认为是抗癌疗法发展的极具吸引力的靶标。靶向STAT3的努力已被证明是特别具有挑战性的，这可能是由于转录因子缺乏目标酶活性，并且在历史上被认为是“不可能的”。针对STAT3的小分子抑制剂受到选择性和效力不足的限制。最近，已经开发出选择性靶向STAT3蛋白降解的治疗方法，提供了不依赖于上游途径或直接竞争抑制STAT3蛋白的新型策略。在这里，我们回顾了这些新兴方法，包括靶向嵌合体（Protac）剂的STAT3蛋白水解以及化学稳定的反义分子的临床前和临床研究，例如临床剂AZD9150。这些治疗策略可能会牢固地降低致癌STAT3的细胞活性，并克服较不选择小分子的历史局限性。
通过蛋白水解靶向嵌合体来靶向 STAT3（...
信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 因其在癌症进展中的关键作用而受到认可，在癌症中它经常被上调或组成性过度激活，从而促进肿瘤细胞增殖、存活和迁移，以及血管生成和抗肿瘤免疫抑制。鉴于 STAT3 活性失调在癌症中普遍存在，它长期以来一直被认为是开发抗癌疗法的极具吸引力的靶点。然而，针对 STAT3 的努力已被证明特别具有挑战性，这可能是因为转录因子缺乏可靶向的酶活性，并且历来被认为是“不可药用”的。针对 STAT3 的小分子抑制剂因选择性和效力不足而受到限制。最近，已经开发出选择性靶向 STAT3 蛋白进行降解的治疗方法，提供了不依赖于抑制上游通路或直接竞争性抑制 STAT3 蛋白的新策略。本文回顾了这些新兴方法，包括开发针对 STAT3 蛋白水解的嵌合体 (PROTAC) 药物，以及化学稳定反义分子（如临床药物 AZD9150）的临床前和临床研究。这些治疗策略可能会有效降低致癌 STAT3 的细胞活性，并克服选择性较低的小分子的历史局限性。