。CC-BY 4.0 国际许可(未经同行评审认证)是作者/资助者,他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2025 年 2 月 5 日发布。;https://doi.org/10.1101/2025.01.31.635847 doi:bioRxiv 预印本
。cc-by 4.0国际许可(未经Peer Review尚未获得认证)是作者/资助者,他已授予Biorxiv的许可证,以永久显示预印本。这是该预印本版本的版权持有人,该版本发布于2025年2月5日。 https://doi.org/10.1101/2025.01.31.635847 doi:Biorxiv Preprint
背景信息PMS2(也称为PMSL2)属于DNA不匹配修复MUTL/HEXB家族。它是后复制性DNA不匹配修复系统(MMR)的组成部分。它与MLH1异二聚体形成MUTL alpha。mull alpha(MLH1-PMS2)与DNA聚合酶III的夹具加载子亚基进行物理相互作用,这表明将DNA聚合酶III募集到MMR位置可能起作用。它也与DNA损伤信号传导有关,该过程诱导细胞周期停滞,并在发生重大DNA损伤的情况下导致凋亡。(PMID:16873062,PMID:18206974)PMS2中的缺陷是遗传性非poly型大肠癌4型4型(HNPCC4)的原因。PMS2中的缺陷是导致不匹配修复癌综合征(MMRC)的原因。
特异性抗体通常被认为是互斥的,有极少数例外。应在患者的临床表现中仔细评估两种或多种肌炎特异性抗体的发生。请参阅ARUP咨询炎症性肌病 - 肌炎主题,以获取有关肌炎的更多信息。
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证 它是永久可用的。 是作者/资助者,已授予 medRxiv 许可以显示预印本(未经同行评审认证)预印本 此版本的版权所有者于 2025 年 1 月 20 日发布。;https://doi.org/10.1101/2025.01.20.25320822 doi:medRxiv 预印本
细化参数 闭合构象 开放构象 地图分辨率(掩蔽) 3.54Å 4.02Å 地图分辨率(未掩蔽) 3.55Å 4.03Å FSC(模型)(掩蔽)= 0.143 2.28Å 3.35Å 相关系数(掩蔽) 0.77 0.60 Ramachandran 允许值 100% 98.53% 表 2 PHENIX 40 中实空间细化的闭合和开放构象的冷冻电镜统计数据。447
背景信息TAU(微管蛋白相关单元)是微管相关蛋白(也称为MAPT),主要在中枢神经系统的神经元中表达。其主要功能是调节微管动力学以维持轴突细胞骨架。Tau蛋白具有从单个基因通过替代RNA剪接产生的六种同工型。同工型在N末端的插入片数和C末端的重复次数(3重复3R; 4重复4R)。tau在衰老期间和年龄相关的神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病(AD)和额叶痴呆症)中被过度磷酸化。Tau的高磷酸化导致神经元和神经胶质细胞中神经纤维缠结(NFT)的形成,这是AD的标志之一。
与所有科学和工业领域一样,人工智能 (AI) 有望在未来几年对抗体的发现产生重大影响。抗体的发现传统上是通过一系列实验步骤进行的:动物免疫、相关克隆的筛选、体外测试、亲和力成熟、动物模型体内测试,然后是不同的人性化和成熟步骤,产生将在临床试验中进行测试的候选药物。该方案存在不同的缺陷,导致整个过程非常危险,流失率超过 95%。计算机方法的兴起,其中包括人工智能,已逐渐被证明能够以更强大的过程可靠地指导不同的实验步骤。它们现在能够覆盖整个发现过程。在这个新领域的参与者中,MAbSilico 公司提出了一种计算机模拟流程,可以在几天内设计出抗体序列,这些序列已经人性化并针对亲和力和可开发性进行了优化,大大降低了风险并加快了发现过程。
背景信息FCαRI(CD89)是FC受体免疫球蛋白超家族的成员,在髓样谱系的细胞(如嗜中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,单核细胞,单核细胞)和血小板(PMID:28103138)上的组成型表达。CD89的表达和激活增加,以及FCRγ与CD89的表达和缔合的增加(PMID:34756952)。CD89与中等亲和力结合IgA(IgA1和IgA2)的亚类,但也结合了其他分子,例如TFR1,C反应蛋白和细菌配体。CD89代表了双特异性抗体介导的免疫疗法的有效靶标分子(PMID:37081893)。
摘要脂质纳米颗粒 (LNP) 是临床上最先进的非病毒基因传递系统。虽然在增强传递方面取得了进展,但细胞特异性靶向仍然是一个挑战。靶向部分(例如抗体)可以化学结合到 LNP 上,但是,这种方法很复杂,并且在扩大规模方面面临挑战。在这里,我们开发了一种生成抗体结合 LNP 的方法,该方法利用双特异性抗体 (bsAb) 作为靶向桥。作为 bsAb 的对接位点,我们生成了具有短表位的 LNP,该表位源自血凝素抗原 (HA),嵌入颗粒的 PEG 成分 (LNP HA )。我们生成了 bsAb,其中一个域结合 HA,另一个域结合不同的细胞表面蛋白,包括 PD-L1、CD4、CD5 和 SunTag。bsAb 和 LNP 的非化学结合大大提高了表达同源靶标的细胞的转染效率和特异性。 LNP/bsAb 介导体内转染 PD-L1 表达癌细胞的几率增加 4 倍,体外转染静止原代人 T 细胞的几率增加 26 倍。此外,我们还创建了一种通用 bsAb,可识别 HA 和抗大鼠 IgG2,使 LNP 能够与现成的抗体(如 CD4、CD8、CD20、CD45 和 CD3)结合。通过利用分子对接和 bsAb 技术,这些研究展示了一种简单有效的策略来生成抗体偶联的 LNP,从而实现精确高效的 mRNA 递送。