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一种 pH 敏感的肽模拟物脂质体制剂...
• PS5-DoxL 制剂显示出在肿瘤微环境中积累的最佳尺寸，PDI 0.20 表明粒子均匀。Zeta 电位还表明粒子分散稳定，与其他血清蛋白的不良相互作用较少。• 体外释放研究表明，5-Dox 在肿瘤组织酸性环境中以 pH 依赖性方式释放，这可以减少副作用。• 抗增殖活性表明，与 HER2 阴性和非癌细胞系相比，PS5-DoxL 对 HER2 阳性癌细胞系表现出更高的功效和选择性。• 摄取研究表明，与 pH 7.4 相比，PS5-DoxL 在 pH 6.5 下具有显着的 pH 依赖性释放，可通过荧光显微镜分析在 30 分钟内进行评估。• 细胞周期分析和凋亡研究表明，PS5-DoxL 的细胞毒作用与游离 Dox 治疗一致，并引发细胞周期停滞和凋亡细胞死亡。 • 对过度表达 HER2 蛋白的 Calu-3 细胞进行蛋白质印迹实验结果表明，PS5-DoxL 具有抑制 HER2 蛋白和随后信号传导的活性。 • PS5-DoxL 制剂对 HER2 阳性肺癌和乳腺癌细胞表现出更高的特异性，体外 3D-
Guðjón Trausti Skúlason，aAlexander H. Åstrand，b Pål ...
该项目由奥斯陆大学和卑尔根大学共同发起，自 2013 年以来一直活跃。最初，该项目源于分离和发现碘素，一种接近粘菌素的衍生物，可作为人类白血病细胞凋亡的强效和选择性诱导剂。后来，我们开始探索碘素和粘菌素的合成衍生物的抗菌活性，因为许多吩嗪已知具有抗菌活性。该项目已经获得了两项专利。
线粒体DNA与细胞死亡和炎症
细胞质 DNA 被先天免疫系统视为潜在威胁。在细胞凋亡过程中，线粒体 DNA (mtDNA) 释放会激活 DNA 传感器环鸟苷酸环磷酸腺苷合酶 (cGAS)，从而促进促炎性 I 型干扰素反应。细胞凋亡过程中释放的 mtDNA 可引发炎症，从而激活抗肿瘤免疫，是癌症治疗的潜在途径。此外，各种研究都描述了与细胞死亡无关的 mtDNA 泄漏，其潜在原因包括致病感染、mtDNA 包装变化、mtDNA 应激或线粒体清除率降低。这些情况下的干扰素反应可能有益，也可能有害，正如各种疾病表型所表明的那样。在这篇综述中，我们讨论了由细胞死亡途径控制的 mtDNA 释放的潜在机制，并总结了与细胞死亡无关的释放机制。我们进一步强调了线粒体DNA释放途径的相似性和差异性，概述了我们知识上的差距和有待进一步研究的问题。总之，更深入地了解线粒体DNA的释放方式和时间可能有助于开发针对不同疾病环境下线粒体DNA释放的特定药物或抑制其释放。
白藜芦醇诱导人结直肠癌细胞...
摘要。根据 2018 年全球癌症统计数据，结直肠癌 (CRC) 是全球第三大常见恶性肿瘤，也是第二大癌症相关死亡原因。白藜芦醇 (RSV) 是一种酚类化合物，具有抗癌功能，可对抗多种癌症，包括乳腺癌和胃癌。然而，RSV 在 CRC 中的作用和机制尚不完全清楚。本研究旨在通过进行细胞计数试剂盒-8、细胞凋亡、活性氧 (ROS) 和蛋白质印迹分析来研究 RSV 在 CRC 细胞中的抗癌作用和机制。结果表明，与对照组相比，RSV 剂量依赖性地抑制 CRC 细胞活力，并增加细胞凋亡和 ROS 水平。与对照细胞相比，RSV 处理的 CRC 细胞中 Bax、细胞色素 c、裂解胱天蛋白酶 9 和裂解胱天蛋白酶 3 的蛋白表达水平上调，而 Bcl-2 表达水平下调。结果表明，RSV 可能通过增加 ROS 释放来激活线粒体凋亡途径。本研究表明，RSV 通过调节 ROS 介导的线粒体凋亡途径对 CRC 具有抗肿瘤活性。
diaPASEF 蛋白质组学证实 Caspase-9 是成骨细胞迁移的正调节剂
摘要：传统上，Caspase-9 被认为是内在凋亡途径的启动蛋白酶。然而，在过去十年中，除了启动/执行细胞死亡之外，还描述了其他功能，包括细胞类型依赖性的增殖、分化/成熟、线粒体和内体/溶酶体稳态调节。由于先前的研究揭示了 caspase 在成骨和骨稳态中的非凋亡功能，因此进行了这项研究以识别小鼠 MC3T3-E1 成骨细胞中 caspase-9 敲除导致失调的蛋白质和途径。使用数据独立采集 - 并行累积连续碎片 (diaPASEF) 蛋白质组学来比较对照和 caspase-9 敲除细胞的蛋白质谱。总共量化了 7669 个蛋白质组，其中 283 个上调/141 个下调蛋白质组与 caspase-9 敲除表型相关。失调的蛋白质主要富集在与细胞迁移和运动以及 DNA 复制/修复相关的蛋白质中。在 MC3T3-E1 细胞中，通过基因和药理学抑制 caspase-9 证实了迁移的改变。ABHD2 是一种已确定的细胞迁移调节剂，被确定为 caspase-9 的可能底物。我们得出结论，caspase-9 可作为成骨细胞 MC3T3-E1 细胞迁移的调节剂，因此可能参与骨重塑和骨折修复。关键词：ABHD2、Caspase 9、diaPASEF、迁移、成骨细胞、蛋白质组学 ■ 简介
CD3xCD19 DART 分子治疗诱导非
摘要背景双特异性抗体是治疗 B 细胞恶性肿瘤的有前途的新型疗法。目前尚不清楚它们是否会导致强大的 T 细胞活化（尽管慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中存在描述的 T 细胞功能障碍），并且能够有效靶向高危或维奈克拉耐药样本。方法在 CD3xCD19 双亲和力重靶向分子 (CD3xCD19 DART) 存在下，将 CD19 + 细胞系或原发性（高危）CLL 与健康供体 (HD) 或 CLL 衍生的 T 细胞体外共培养。使用流式细胞术分析细胞毒性、T 细胞活化、增殖和效应分子产生。结果在此，我们报告双特异性 CD3xCD19 DART 介导 HD T 细胞有效杀死 CD19 + 细胞系和原发性 CLL 细胞，无论免疫球蛋白重链可变区 (IGHV) 突变状态 TP53 状态或化疗、依鲁替尼或维奈克拉敏感性如何。尽管 TCR 刺激 CLL 衍生的 T 细胞会导致 T 细胞活化和增殖功能障碍，但用 CD3xCD19 DART 治疗会导致 CLL 衍生和 HD 衍生的 T 细胞出现类似的活化特征。一致地，在 CD3xCD19 DART 存在下，CLL 衍生的 T 细胞与 JeKo-1 或 CLL 细胞共培养会导致 CD4 + 和 CD8 + T 细胞均产生显著的细胞毒性。用 CD40L 刺激 CLL 细胞后，由于 Bcl-2 家族成员（如 Bcl-XL）的上调，CLL 细胞对抗凋亡 Bcl-2 蛋白 venetoclax 的特定抑制剂产生了耐药性。尽管如此，CD40L 刺激的 CLL 细胞在 CD3xCD19 DART 治疗中裂解的效率与未刺激的 CLL 细胞一样高。进一步研究 CD3xCD19 DART 介导杀伤机制表明，裂解依赖于颗粒，但与 BAX/BAK 或 caspase 活性无关，表明细胞死亡为非凋亡性。结论这些数据表明，CLL 中的 CD3xCD19 DART 通过非凋亡机制导致强效 T 细胞活化和高风险维奈克拉耐药 CLL 细胞裂解。
ihceasy ing2 ing2 Ing-Ind-hc kit
背景ING2（也称为ING1L）属于ING家族，并包含一个博士型锌指。它是由DNA破坏剂Neocarzinostatin诱导的。作为候选肿瘤抑制剂，Ing2似乎参与了p53/tp53激活和p53/tp53依赖性凋亡途径，可能是通过增强p53/tp53的乙酰化。它是MSIN3A样核心配合物的组成部分，它可能参与核小体组蛋白的脱乙酰基化。最近的发现报道说，ING2通过调节切尔玛蛋白重塑程序来调节肌肉分化。
病理学：化学（路径化学）
iMetelstat是一种寡核苷酸人端粒酶抑制剂，与人端粒酶RNA成分（HTR）的RNA成分的模板区域结合，抑制端粒酶酶促活性并预防端粒结合。在MDS和恶性茎和祖细胞中已经报道了端粒酶活性增加和人端粒酶逆转录酶（HTERT）RNA表达。非临床研究表明，imetelstat治疗导致端粒长度的减少，恶性茎和祖细胞细胞增殖的减少以及凋亡细胞死亡的诱导。
HPV阴性宫颈癌
虽然目前的急性白血病治疗方案可以显着改善患者的生存，但仍有改善的余地。由于其在细胞分化，细胞存活和凋亡信号传导中的作用，环状AMP（CAMP）途径的调节为血液恶性肿瘤提供了有意义的靶标。几项研究表明，与急性白血病患者相关的各种凋亡因子的培养基cAMP活性或与cAMP途径相关的各种凋亡因子的下调相关的基因表达谱图显而易见。以前增加了白血病细胞内营地的工作，重点是使用cAMP类似物，通过跨膜相关的腺苷酸循环酶刺激cAMP产生，或通过抑制磷酸二酯酶活性来减少营地降解。但是，通过ATP结合盒（ABC）转运蛋白靶向环状核苷酸外排是一种未开发的方法，用于调节细胞内环状核苷酸水平。初步研究表明，抑制营地的抑制可以刺激白血病细胞分化，细胞生长停滞和凋亡，这表明靶向营地的靶向营地可能对未来的治疗发育显示出希望。此外，抑制环状核苷酸转运蛋白活性也可能通过减少恶性细胞中细胞外促生存信号传导来造成多种抗癌益处。因此，可能存在一些用于靶向环状核苷酸转运蛋白的药物重新利用的机会。
免疫代谢-IU Indianapolis Scholarworks
创伤后骨关节炎（PTOA）是一种多因素的软骨，滑膜和软骨下骨，导致直接关节外伤和创伤性损伤后的关节力学改变。目前没有针对PTOA的疾病改良疗法，而稳定关节的早期手术干预措施则不会停止疾病的进展。慢性疼痛和功能障碍对生活质量产生负面影响，并对受影响的患者造成经济损失。虽然多种机制在疾病进展中发挥了作用，但关节炎症是关键因素。撞击诱导的线粒体功能障碍和细胞死亡或创伤后的关节力学改变了炎性细胞因子从滑膜细胞和软骨细胞释放，软骨分解代谢，软骨变性，软骨变性，合成性炎，骨膜炎和结构骨骼病的复杂性。当前对疾病病理学基础的细胞和分子机制的理解已允许研究关节中针对独特凋亡和/或炎症过程的各种治疗策略。本综述提供了PTOA发病机理的炎症和凋亡机制的简洁概述，并确定了减轻疾病进展的潜在治疗靶标。我们突出显示了Ca 2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶2（CAMKK2），这是一种丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶，最近被鉴定出来在鼠和人类骨关节炎的发病机理中通过协调软骨细胞炎症反应和凋亡而发挥作用。鉴于其在调节巨噬细胞炎症信号传导和骨骼重塑方面的额外作用，CAMKK2成为一种有希望的疾病改良治疗靶标针对PTOA。