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标题 亚铁可激活药物偶联物在 KRAS 驱动的肿瘤中实现了有效的 MAPK 阻断
KRAS 突变导致四分之一的癌症死亡，而且大多数无法用药治疗。几种 MAPK 通路抑制剂已获 FDA 批准，但在充分抑制肿瘤细胞中的 RAS/RAF/MAPK 信号所需的剂量下耐受性较差。我们发现致癌 KRAS 信号在突变 KRAS 介导的转化早期和整个过程中诱导了亚铁 (Fe 2+ ) 积累。我们将 FDA 批准的 MEK 抑制剂转化为亚铁可激活药物偶联物 (FeADC)，并在肿瘤细胞中实现了有效的 MAPK 阻断，同时保留了正常组织。这一创新使得对肿瘤动物进行可持续、有效的治疗成为可能，通过肿瘤选择性药物激活，产生卓越的全身耐受性。亚铁积累是 KRAS 转化的一个可利用特征，而 FeADC 有望改善 KRAS 驱动的实体瘤的治疗。
刺激和PD-L1封锁
在肿瘤浸润T细胞上的抽象共刺激4-1BB受体是克服对免疫检查点抑制剂的抗性的引人注目的靶标，但是肝脏毒性伴随着4-1BB激动剂mAb的初步临床研究。我们试图设计一种基于三抗的分子，该分子刺激肿瘤内4-1BB并阻止PD-L1/PD-1信号传导，而无需全身毒性，并且具有临床上有利的药代动力学。使用SCMatch3技术和人源化抗体单链可变片段对PD-L1、4-1BB和人血清白蛋白构建重组融合蛋白。使用单氨基酸取代进行了优化的寄生虫亲和力，从而设计了候选药物NM21-1480。多个体外实验评估了NM21-1480的药效学特性，而同步小鼠肿瘤模型评估了鼠类似物的抗肿瘤功效和安全性。GLP多剂量毒理学研究评估了其在非人类灵长类动物中的安全性。NM21-1480以类似于AVELUMAB的效力抑制了PD-L1/PD-1信号传导，并且仅在PD-L1存在下才能有效刺激4-1BB信号传导，同时表现出很大程度上与PD-L1密度无关的EC 50。NM21-1480在共同激活预刺激的T细胞和树突状细胞方面表现出很高的效力。在同步小鼠的异种移植模型中，NM21-1480诱导T细胞的肿瘤消退和肿瘤浸润，而不会引起全身T细胞激活。一项GLP毒理学研究表明，剂量高达140 mg/kg的肝脏毒性没有证据，非人类灵长类动物的药代动力学研究表明，在2周的人类中，血浆半衰期为半衰期。NM21-1480有可能通过共同激活肿瘤浸润的淋巴细胞而无需肝毒性来克服检查点的耐药性。
早期肿瘤反应对转移性黑色素瘤中免疫检查点封锁的多参数MRI
抽象背景免疫检查点抑制剂现在是许多癌症的护理水平。转移性黑色素瘤的治疗失败通常是由于肿瘤异质性引起的，这不容易被常规的CT或肿瘤活检捕获。这项前瞻性研究的目的是研究使用多参数MRI在免疫检查点阻断后黑色素瘤转移中的早期微结构和功能变化。方法在基线时进行了15例未经治疗的转移性黑色素瘤患者（总计27例可测量的靶病变），并在对免疫检查点抑制剂进行3周和12周的治疗后使用：T 2加权成像，扩散kurtosis kurtosis Imaging和动态对比度增强的MRI。治疗时间点的时间变化根据实体瘤的反应评估标准，1年的反应评估标准，评估了单个转移中肿瘤细胞性，血管和异质性的变化，并与每个患者的临床结局相关。结果在同一患者的各个转移酶中测量了对免疫检查点阻断的差异肿瘤生长动力学，表明某些患者的肿瘤间异质性显着。通过明显扩散率显着增加（D APP）（p <0.05）测量的肿瘤细胞死亡或细胞丧失，在治疗3周后，在反应和伪过程中都观察到。通过明显的扩散峰工（K APP）测量的肿瘤异质性在伪过程和真实的进行性病变中始终更高，与整个治疗的前12周相比。在免疫疗法12周后检测到这些先前的肿瘤消退和显着的肿瘤血管变化（K Trans，V e和V P）（P <0.05）。结论多参数MRI表明了早期检测到转移性黑色素瘤中免疫检查点抑制剂的成功反应的潜力。
vegfr2阻断通过抑制致癌基因驱动的非small -Cell -Cell肺癌中的血管生成和致癌信号传导来增强酪氨酸激酶抑制剂的作用。
fi g u r e 1在异种移植小鼠模型中分子靶向药物和VEGFR2阻滞的组合。用PC-9，H3255，H3122，ABC-11或ABC-20细胞移植小鼠。分子靶向剂每周口服5次。DC101每周两次腹膜内（10 mg/kg/d）进行腹膜内施用。A，B，携带PC-9或H3255肿瘤的小鼠用媒介物，Erlotinib（30 mg/kg/d），DC101或Erlotinib加上DC101组合处理。在H3255移植的小鼠中，从第21天开始将erlotinib剂量降低至15 mg/kg/d，并且从第53天开始停止治疗。c，d，带有H3122和ABC-11的小鼠用媒介物，Alectinib（10 mg/ kg/ d），DC101或Alectinib Plus DC101组合处理。e，携带ABC-20肿瘤的小鼠用媒介物，crizotinib（50 mg/kg/d），DC101或Crizotinib加上DC101组合治疗。错误条表示标准错误； * p <.05
2021; 12(7): 2092-2104. doi: 10.7150/jca.45618 研究论文 安罗替尼通过双重阻断 MET/ABCB1 抑制转移和多药耐药性
安罗替尼是一种高选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，对非小细胞肺癌 (NSCLC) 有治疗作用。本研究探讨了安罗替尼在转移性结直肠癌 (mCRC) 中的抗肿瘤活性和分子机制。使用人 CRC 细胞体外和体内模型分析了安罗替尼的抗血管生成、抗转移、抗增殖和抗多药耐药功效。结果表明，安罗替尼增强 CRC 细胞的化学敏感性，并抑制其增殖。除了抑制 MET 信号通路外，安罗替尼还抑制 CRC 细胞的侵袭和迁移。此外，安罗替尼可阻止 VEGF 诱导的血管生成和 N-钙粘蛋白 (CDH2) 诱导的细胞迁移，并逆转 ATP 结合盒亚家族 B 成员 1 (ABCB1) 介导的 CRC 多药耐药性。 CRC肝转移及皮下移植瘤模型证实安罗替尼可抑制CRC细胞增殖及肝转移，此观察结果提示安罗替尼与抗癌药物联合使用可减弱血管生成、转移、增殖及多药耐药，为转移性CRC患者提供新的治疗策略。
重新思考免疫检查点封锁：“超越T单元”
摘要免疫检查点抑制剂的临床成功强调了免疫系统在癌症控制中的核心作用。免疫检查点抑制剂可以振兴抗癌免疫，现在已成为许多恶性肿瘤的护理标准。然而，对免疫检查点封锁的研究在很大程度上是用中央教条构建的，该中心教条本质地靶向T细胞，从而触发自适应免疫系统的肿瘤潜力。尽管T细胞无疑仍然是故事的关键部分，但本文回顾的越来越多的证据表明，检查点疗法的许多功效可能归因于先天的免疫系统。新兴研究表明，T细胞定向的检查点抗体，例如抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）可以影响直接和间接途径的先天免疫，这最终可能会影响临床疗效。然而，这些活动的机制和影响尚未完全阐明，检查点疗法对先天抗肿瘤免疫具有潜在的有益和有害影响。进一步研究检查点封锁过程中先天子集的作用，对于开发组合疗法以帮助克服检查点耐药性至关重要。检查点疗法放大先天抗肿瘤免疫的潜力代表了一个有希望的新领域，可以将其转化为创新的免疫疗法，以抗击难治性恶性肿瘤。
免疫细胞因子和PD-1阻滞的免疫疗法增强了抗癌
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2020年12月4日发布。 https://doi.org/10.1101/2020.06.03.129049 doi：Biorxiv Preprint
pd -l1/pd -1乳腺癌阻滞
摘要。乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤。三阴性乳腺癌（TNBC）具有高度侵入性，转移率很高，预后不良。编程的死亡配体1（PD -L1）在介导肿瘤细胞免疫监测的逃生中起着重要作用。在理解TNBC的生物学方面取得了重大进展。本综述介绍了有关乳腺癌中PD-L1表达的可用数据以及PD-L1/PD-1抑制剂在乳腺癌患者中的初步临床结果。涉及PD -L1/PD −1抑制剂的早期临床试验对难治性转移性乳腺癌（尤其是TNBC）患者的肿瘤反应和/或疾病控制表现出功效。此外，总结了影响免疫编辑过程的机制和因素，并详细分析了它们的功能。
β2-AR阻断通过调节NRF2介导的防御机制来增强MEK1/2对HNSCC的影响
摘要β2-肾上腺素能受体（β2-AR）是G蛋白偶联受体（GPCR），参与许多癌症的发展，其中包括HNSCC。在本竞赛中，β2-AR信号传导与通常被TK受体激活的不同途径（例如PI3K和MAPK）相互作用。因此，TK封锁是HNSCC患者中最采用的治疗策略之一。在我们的研究中，我们使用选择性抑制剂ICI118,551（ICI）研究了β2AR阻断在HNSCC细胞系中的影响，并与MAPK抑制剂U0126结合使用。我们发现ICI导致p38和NF-KB致癌途径的阻塞，也强烈影响ERK和PI3K途径。与U0126的合作构成对细胞活力和途径改变的协同作用。有趣的是，我们发现β2-AR阻滞会影响NRF2-KEAP1稳定性及其核易位，从而导致ROS急剧增加和氧化应激。我们的结果通过TCGA数据集分析确认，表明NFE2L2基因通常在HNSC中过表达，并且与较低的存活率相关。在我们的系统中，PI3K途径抑制作用最终导致促进生存自噬，这是癌细胞通常采用的一种机制，以较少对疗法的反应。在HNSC中通常上调的MTOR表达在患有疾病疾病的患者中降低。众所周知，MTOR具有强大的自噬抑制作用，因此其下调促进了促生寿命自噬，并具有相关的增加复发率。我们的发现的亮点在第一次的HNSCC细胞增殖和耐药性中的β2-AR和相关途径的关键作用是一种有价值的治疗分子靶标。