在2021财政年度(FY),医疗补助花费了约806亿美元用于门诊处方药,并收取了425亿美元的折扣,使净药品支出净额达到381亿美元。在2021财年,每项索赔超过1,000美元的药物占利用率的2%,但一半以上的医疗补助支出。从2018年到2021年,品牌药物的平均成本已从430.51美元增加到631.16美元,反映出引入了新的高成本特种药物(表1)。2023年12月,美国食品和药物管理局(FDA)批准了两种基于细胞的基因疗法,即Casgevy和Lyfgenia,用于治疗镰状细胞疾病。这两种疗法的治疗过程分别为2.2美元和310万美元(Kolata 2023)。
1。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗的要求2。乙酸盐注射(Lupron Depot™)3。fidanacogene elaparvovec-dzkt的要求(beqvez™)4。eTranacogene dezaparvovec-Drlb(HemGenix™)5。Betibeglogene Autotemcel(Zynteglo™)的要求6。exagamglogene autotemcel(Casgevy™)7。lovotibeglogene autotemcel(lyfgenia™)8。Crizanlizumab-TMCA(ADAKVEO™)9。eculizumab(soliris™)的要求10。Ravulizumab(Ultomiris™)的要求11。Crovalimab-Akkz(Piasky TM)的要求12。lucpatercept-aamt(Reblozyl™)13。ADAMTS13,重组-KRHN IV注射(ADZYNMA™)14。PEGFILGRASTIM(Neulasta/,Neulasta Onpro™),Pegfiltrastim-fpgk(imponufend™)和Pegfilgrastim-Bmez(Ziextenzo™)15。ElivalDogene Autotemcel(Skysona™)的要求16。lecanemab-imb(Leqembi™)17。Donanemab(Kisunla™)的要求18。Atidarsagene Autotemcel(Lenmeldy™)的要求19。Patisiran(Onpattro™)的要求20。Romosozumab-AQQG SC注射(均匀™)21。对Denosumab(Prolia™)和Denosumab-Bbdz(Jubbonti™)的要求要求22。denosumab(XGEVA™)和Denosumab-BBDZ(Wyost™)要求要求的要求
除了现在众所周知的CAR T(嵌合抗原受体T细胞)和基于HSC(CD34+造血干细胞)基因基因疗法外,还有其他几种基因修饰方式以及已经批准的细胞类型,并且在地平线上。CAR T和HSC基因设计的治疗剂通常依赖于慢病毒或γ-逆转录病毒载体转导转导,以引入感兴趣的基因,但其他基因修饰方法可能引入,替代或替换或灭活的基因。最近批准的Casgevy是依靠CRISPR/CAS9基因编辑来修改HSC的首次批准的疗法。更复杂的基因工程细胞疗法可能需要在同一细胞中包含多种基因修饰,以确保所需的产物属性。挑战包括有效的输送方法,有效的靶向,有效的细胞选择和扩展以及开发适当的分析方法,以评估更复杂和新颖的基因工程方法。
随着我们即将进入 21 世纪的第一个季度,我们见证了基因组工程新时代的到来,这是一门重写生命系统遗传密码的科学。最近批准的 Casgevy(exagamglogene auto-temcel)就是最好的例证。Casgevy 是一种用于治疗镰状细胞病的细胞基因疗法,利用 CRISPR-Cas9 来增强胎儿血红蛋白的产生,这是自该技术首次突破性地应用于真核细胞基因组编辑以来,在不到十年的时间里取得的一项了不起的成就。临床实施时间如此之短,不仅强调了基于 CRISPR-Cas 的方法在解决以前难以解决的生物医学问题方面具有巨大的威力,而且强调了基因组编辑在未来几十年对科学和工程产生巨大影响的潜力。然而,尽管推动了第一波成功的惊人进步,但仍然迫切需要更强大、更灵活、更精确、更安全的基因组工程工具。这种需求的部分原因是,最早几代靶向基因组编辑器依靠 DNA 双链断裂 (DSB) 进行编辑,而这一过程不仅可能导致目标 DNA 序列中大量无效修饰,而且还存在引发染色体碎裂和其他染色体畸变的严重风险。尽管如此,现在出现了新的和改进的技术,能够以更高的精度和更少的附带影响来修改 DNA,其中碱基编辑器 [ 1 ]、先导编辑器 [ 2 ] 和基于重组酶/整合酶的系统 [ 3 ] 就是三个这样的例子。本期特刊中的文章重点介绍了这一快速发展领域的这些进展和其他进展,该领域的发展部分受到对 DNA 修复机制认识的提高、用于表征编辑结果的复杂方法的开发以及用于构建更好的基因组编辑器的新方法的创造的催化。例如,虽然基因编辑工具是修改目标 DNA 序列过程的基础,但在大多数情况下,细胞 DNA 修复机制才是促成改变本身的原因。因此,基因组工程师越来越需要详细了解各类编辑器触发的 DNA 修复机制。考虑到这一点,Gvozdenovic 等人回顾了目前关于最相关的 DNA 修复途径的知识
avasttin(仅OCTTIN诊断)bevacizumab(仅刻薄诊断)C9257 J9035 AVSOLA英夫斯洛拉英夫利昔单抗-AXXQ Q5121 avzivi bevacizumab-tnjn A9590 Bavencio avelumab J9023 Beleodaq Belinostat J9032 Belrapzo Bendamistine J9036 Bendeka Benlysta(iv)Belimumab J0490 Beqvez findacogene findacogene elaparvovece elaparvovec j1414 besponsa besponsa besponsa besponsa besponsa besponsa besponsa besponsa Inotuzumab J9229 Bivigam Immune Globulin(人)IV J1556 Blincyto Blinatumomab J9039 Botox Onbotulanum毒素A J0585 Beryanzi lisocababtagene lisocabtagene Maraleucel Maraleucel Q2054 Brainneura cerliponase alfa j0567 j0567 bkem j0567 bkem Eculizumab-AEEB Q5139 Carimune纳米滤器IV J1566 Carticogos软骨细胞J7330 Ciltacabtagene Autoleucel Q2 J3392 Cerezyme Imiglucerase J1786 CINQAIR RESLIZUMAB J2786 COLUMVII GLOFITAMAB-GXBM J9286 COSELA TRILACICLIB J1448 COSENTYX IV SECUKINUMAB J3247 CRYSVITA BURODUMUMAB J055 cUSTAMAB J0584 CUTAUNEN4 CUTAUNEN4 (Human) subcutaneous j1551 cumtru immune globulin (human) subcutaneous j1555 cyramza ramucirub j9308 daanyelza naxitamab-gqgk j9348 darzalex daratuummab j9145 darzalex fasprondase-fihjj J9144 DAXXIFY DAXIBOTULLINUMTOXINA-LANM J0589 DURALANE透明质酸J7318,
1. Casgevy [处方信息]。马萨诸塞州波士顿:Vertex Pharmaceuticals Incorporated;2024 年 1 月。2. 美国国立卫生研究院 – 国家心肺血液研究所《镰状细胞病循证管理》,专家小组报告,2014 年。网址:https://www.nhlbi.nih.gov/sites/default/files/media/docs/sickle-cell-disease report%20020816_0.pdf。访问日期:2024 年 3 月。3. Cappellini MD、Farmakis D、Porter J、Taher A 编辑。2021 年输血依赖性地中海贫血 (TDT) 管理指南。第 4 版。地中海贫血国际联合会 (TIF)。网址:https://thalassaemia.org.cy/。访问日期:2024 年 3 月。4. Frangoul H、Altshuler D、Cappellini MD 等人。CRISPR-Cas9 基因编辑用于治疗镰状细胞病和 β-地中海贫血。N Engl J Med。2021;384:252-260。5. Connor RF、Fosmarin AG、Tirnauer JS。血液学的新进展。UpToDate [互联网数据库]。马萨诸塞州沃尔瑟姆:UpToDate Inc。2024 年 2 月 29 日更新。访问日期:2024 年 3 月 18 日。6. Fitzjugh C。镰状细胞病的研究性疗法。UpToDate [互联网数据库]。DeBaun MR、Tirnauer JS 编辑。马萨诸塞州沃尔瑟姆:UpToDate Inc。2023 年 12 月 22 日更新。访问日期:2024 年 3 月 15 日。
b 型血红蛋白病,包括镰状细胞病 (SCD) 和 b 型地中海贫血,是导致血红蛋白结构或生成异常的普遍单基因疾病,影响全球数百万人。目前可用于治疗 SCD 和 b 型地中海贫血的疗法主要是对症治疗和异基因造血干细胞移植 (HSCT)。异基因造血干细胞移植是唯一的治愈性疗法,但有局限性。使用基因改造造血干细胞 (HSC) 的基因疗法有望成为一种有效的治愈性疗法。最近批准的基于基因改造造血干细胞的体外疗法 (CASGEVY、LYFGENIA、ZYNTEGLO) 已显示出对 SCD 和 b 型地中海贫血的显著和持久的治疗益处。在这篇评论文章中,我们讨论了当前的遗传方法和创新策略,以确保 SCD 和 b 型地中海贫血的基因治疗安全有效,并总结了已完成和正在进行的临床试验的结果。我们还讨论了使用 CRISPR/Cas 技术进行体内基因编辑治疗镰状细胞性贫血和β-地中海贫血的前景和挑战,这可能会简化制造和治疗过程。体内基因治疗可以最大限度地降低体外基因治疗的风险,并可以克服与复杂基因治疗产品相关的多重障碍,让更多患者能够获得治疗,尤其是在这些疾病高度流行的发展中地区。
基本表格必须与每个申请一起提交,并由授权签署者签署。签署人通常是在商业登记册中输入的那些有权单独或共同签名的个人。如果缺少基本表格,则将返回应用程序。此外,必须提交贸易注册表的UID号(公司识别),必须提交未注册在贸易注册表中的公司的UID登记(请参见www.zefix.ch或www.uid.admin.ch)。UID编号必须通过Passar商品交通系统1声明向海关的进出口(focbs)1。制造商必须提交EMA OMS数据基础的识别详细信息org-ID和LOC-ID,以确保OMS数据库中的详细信息是由市场授权的。授权持有人的名称和住所应匹配贸易登记中的详细信息(www.zefix.ch)。
抽象CRISPR/CAS9介导的基因组编辑是发现所需基因的最重要的分子工具之一。它已经迎来了一个新的基因疗法可能性的新时代。CRISPR/CAS9系统最初是细菌自适应免疫系统的一部分。后来,它适应了对人类细胞中DNA的精确和靶向改变,用于纠正基因疗法,以纠正遗传疾病并治疗与遗传变化相关的各种严重疾病。除此之外,CRISPR/CAS9系统还用于药物基因组学来基于患者的基因开发新药,在开发基于CRISPR的COVID-9测试方面修改了研究生物,甚至用于诊断目的。FDA最近批准了CRISPR/CAS9细胞基因疗法“ Casgevy”治疗镰状细胞贫血是CRISPR/CAS9系统在开发创新基因疗法中的潜力的证明。本综述详细介绍了CRISPR/CAS9基因编辑的机制及其在正在进行的临床试验中的利用,不仅在治疗诸如镰状细胞疾病,丘疹疾病和遗传失明等单基因疾病中,还可以治疗多因素疾病,例如癌症,糖尿病,自动疾病,自动疾病,病毒性疾病,病毒性疾病,病毒性疾病,病毒性疾病,病毒性疾病,病毒性疾病,病毒性疾病,病毒性疾病(HIV)等。还尝试讨论临床环境中基于CRISPR/CAS9的基因疗法的各种局限性,挑战和道德框架。关键字:基因治疗,CRISPR/CAS9,CAR-T细胞,核酸内切酶,同源指导的修复,非同源末端连接,基因敲除,基因敲门,临床试验,伦理
摘要:近年来,成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR) 和 CRISPR 相关 (Cas) 蛋白已成为一种革命性的基因编辑工具,用于治疗影响不同器官系统(如血液和肌肉)的遗传性疾病。血液和神经肌肉遗传疾病都受益于基因组编辑方法,但在临床转化中面临不同的挑战。CRISPR/Cas9 技术能够体外修饰造血干细胞,极大地加速了血液疾病基因疗法的发展。在过去十年中,许多临床试验已经启动,目前正在取得令人鼓舞的结果。FDA 最近批准了 Casgevy,这是第一种用于治疗严重镰状细胞病和输血依赖性 β 地中海贫血的基于 CRISPR/Cas9 的药物,代表了该领域的一个重要里程碑,凸显了该技术的巨大潜力。类似的临床前努力目前正在将 CRISPR 疗法扩展到其他血液病,如原发性免疫缺陷。在神经肌肉领域,CRISPR/Cas9 的多功能性有助于生成杜氏肌营养不良症 (DMD) 的新细胞和动物模型,为加快治疗方案的临床前开发提供了创新平台。已经提出了几种使用 CRISPR 工具箱从基因上恢复肌营养不良蛋白产生的矫正干预措施,并在不同的 DMD 动物模型中显示出有希望的结果。虽然这些进展代表了 CRISPR/Cas9 疗法向 DMD 临床转化的重要一步,但仍有许多障碍需要克服,例如与高病毒载体剂量相关的体内递送方法,以及安全性和免疫学问题。总的来说,在血液学和神经肌肉领域获得的结果强调了 CRISPR/Cas9 对受这些衰弱性疾病影响的患者的变革性影响。由于每个领域都面临着不同的具体挑战,CRISPR 疗法的临床转化可能会根据遗传疾病的不同而取得不同的进展。正在进行的研究和临床试验将解决这些疗法的风险和局限性,包括长期疗效、潜在的遗传毒性和不良免疫反应。本综述深入了解了基于 CRISPR 的技术在单基因血液疾病和肌营养不良症的临床前和临床环境中的多种应用,并比较了这两个领域的进展,同时强调了当前的趋势、困难和需要克服的挑战。