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GESDA 2023 科学突破雷达
这些创新可能会产生广泛的影响，从工作场所动态的变化到对人类意义的新定义。此外，科学家正在探索创造脑器官、跨物种嵌合体和转基因灵长类动物，所有这些都在突破我们对生命和人脑的理解界限。此外，研究人员正在研究将我们对人脑的理解应用于开发未来可能拥有某种意识形式的计算设备和机器人的可能性。
EFPIA管道评论2021 Update 促进欧盟儿童的药物开发
缩写：靶向嵌合体（Protac），嵌合抗原受体T细胞（CAR -TS），抗体药物结合物（ADC），阿尔茨海默氏病（AD），急性淋巴细胞性白血病（AD），慢性疾病（SCD），慢性肺门疾病（COPD） - COPD -COPTIV - 链接： Cortellis，2020年8月；第二阶段包括I/II，II，IIA，IIB的阶段。III期包括II/III期和III期。 终止试验被排除在分析之外。 试验是行业赞助的，设备试验被排除在外； （1）Nature.comIII期包括II/III期和III期。终止试验被排除在分析之外。试验是行业赞助的，设备试验被排除在外； （1）Nature.com
基于蛋白质的靶向蛋白质降解的机遇与挑战
提出了一种令人兴奋的策略来克服这些挑战，因为它通过诱导细胞浆 POI 与细胞内蛋白质降解机制的相互作用来消耗目的蛋白质 (POI)。这种方法使 TPD 能够靶向缺乏有效小分子抑制剂的困难蛋白质，并且由于 TPD 分子的催化性质，可以在亚化学计量比下实现更高的功效。7 在过去的二十年里，各种 TPD 工具，如分子胶降解剂、8,9 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)、10-12 特定和非遗传 IAP 依赖性蛋白质擦除器 (SNIPER)、13 降解标签 (dTAG)、14,15 自噬靶向嵌合体 (AUTAC)16 和自噬体束缚化合物 (ATTEC)17 已经得到开发。令人鼓舞的是，沙利度胺（一种在临床上使用数十年的药物）被证明可以作为分子胶降解剂发挥作用；18 其他 PROTAC 和分子胶也已进入临床试验。11,19 所有这些都预示着 TPD 平台具有良好的治疗潜力。尽管取得了这些成功，但挑战依然存在。例如，TPD 平台主要依赖于小分子结合剂和细胞内泛素蛋白酶体系统 (UPS)，这限制了它们的应用范围，这些蛋白质含有胞浆结构域和可用的结合位点。实际上，跨膜蛋白、分泌蛋白和缺乏合适配体结合位点的细胞内蛋白构成了大多数治疗相关靶点。20 创新技术没有使用小分子，而是利用肽、蛋白质和核酸等生物制剂作为具有挑战性的 POI 的靶向结合剂。第一个 PROTAC 分子实际上是一种由 IkBa 磷酸肽（DRHDpSGLDSM）组成的肽基配体，21 而另一种来自缺氧诱导因子 1 亚基 a（HIF1a）的肽也经常用作 E3 连接酶 von Hippel-Lindau（VHL）的结合剂。22,23 最近，更多基于肽的 PROTAC 已被证明可以成功诱导蛋白质的降解，包括 Akt、24 Tau、25a-突触核蛋白、26 PI3K/FRS2a 27 和 X 蛋白。28 核酸也被用作结合剂来开发 TPD 系统，例如转录因子靶向嵌合体（TRAFTAC）、29 基于寡核苷酸的 PROTAC（O'PROTAC）30 和转录因子 PROTAC。 31 还有针对 RNA 结合蛋白的 RNA-PROTAC、针对 G4 结合蛋白的 32 G4-PROTAC 和基于适体的 PROTAC。34 此外，最近出现的 LYTAC、35、36 AbTAC、37 PROTAB 38 和 KineTAC 39 均使用抗体或纳米抗体作为 POI 结合剂，利用溶酶体实现细胞外和跨膜蛋白的靶向降解。即使有了这些最新技术，仍存在一个主要障碍：生物制剂的使用主要限于细胞外或跨膜蛋白，因为生物制剂缺乏渗透细胞的能力。我们最近证明了使用基于细胞渗透性的纳米抗体的降解剂可以降解传统上“无法用药”的细胞内 POI；这项工作描述了一种可能克服这最后一项主要障碍的方法。40
诱导快速融合蛋白的降解
自我标记的蛋白质标签是使用合适的化学探针可视化，操纵和分离的工程融合蛋白的有效手段。鉴于适用于合适的基于基于基准的探针的探针，该快照标签可与苄基因氨酸和氯吡啶衍生物共价结合到苄基鸟嘌呤和氯吡啶衍生物。在这里，我们扩展了snap标签对靶向蛋白质降解的适用性。我们开发了一组靶向嵌合体（SNAP-PROTACS）的SNAP蛋白水解，它们募集了VHL或CRBN-泛素E3连接酶以诱导快速融合蛋白的降解。内源性标记可以使用SNAP-PROTACS可视化和选择性耗竭轻链融合蛋白。将Protac添加到SNAP-TAG试剂工具箱中促进了通过单个基因标记事件对蛋白质功能的全面分析。
中枢神经系统疾病中的靶向蛋白质降解
靶向蛋白质降解 (TPD) 是一个快速发展的领域，各种 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）正在临床试验中，而分子胶如免疫调节酰亚胺药物 (IMiD) 已在某些血癌的治疗中得到充分证实。许多当前方法都集中在肿瘤靶点上，许多潜在应用尚未得到充分探索。靶向蛋白质降解为抑制仍然具有挑战性的靶点（例如神经退行性疾病中的蛋白质聚集体）提供了一种新的治疗途径。这篇小型综述重点介绍了利用 TPD 治疗神经退行性疾病靶点的前景，特别是 PROTAC 和分子胶形式以及新型 CNS E3 连接酶的机会。我们将讨论利用此类方式的一些关键挑战，包括降解分子的分子设计、药物输送和血脑屏障渗透性。
靶向转录因子的小分子方法
转录因子活性失调是各种癌症类型的决定性特征。因此，长期以来，针对致癌转录依赖性一直被视为一种潜在的治疗方法。然而，由于转录因子的结构高度无序且缺乏明确的结合位点，它们历来被视为不可治疗的靶点。尽管如此，近年来人们对其药理抑制和破坏的兴趣并未减少。在这里，我们讨论了针对各种转录因子的新型小分子方法。具有不同作用机制的配体，例如抑制剂、分子胶降解剂和靶向蛋白水解的嵌合体，最近在临床前和临床上都取得了成功。我们回顾了这些策略如何克服针对转录因子所带来的挑战。
2022 年 7 月 18-22 日，法国巴黎萨克雷
嵌合体状态是出现在非局部耦合的相同混沌时间离散映射或时间连续振荡器网络中的部分同步模式的一个有趣例子。它们由空间共存的相干（同步）和非相干（去同步）动态域组成。我们表明，在各种网络拓扑（如一维环形网络、准分形连通性、二维晶格或多层结构）和不同的动态映射中，出现了包括嵌合体在内的大量部分同步场景。特别是，我们研究了逻辑映射、Hénon 映射和 Lozi 映射。通过分析时空动力学对耦合范围和强度的依赖性，我们发现了通过嵌合态从相干性到完全不相干性的转变的动态分叉场景，并回顾了数值和分析方法 [1-5]。
2022 年 7 月 18-22 日，法国巴黎萨克雷
嵌合体状态是出现在非局部耦合的相同混沌时间离散映射或时间连续振荡器网络中的部分同步模式的一个有趣例子。它们由空间共存的相干（同步）和非相干（去同步）动态域组成。我们表明，在各种网络拓扑（如一维环形网络、准分形连通性、二维晶格或多层结构）和不同的动态映射中，出现了包括嵌合体在内的大量部分同步场景。特别是，我们研究了逻辑映射、Hénon 映射和 Lozi 映射。通过分析时空动力学对耦合范围和强度的依赖性，我们发现了通过嵌合态从相干性到完全不相干性的转变的动态分叉场景，并回顾了数值和分析方法 [1-5]。
acsomega.1c03994 (2).pdf - -ORCA - 卡迪夫大学
摘要：肽核酸（PNA，具有肽骨架而非磷酸核糖骨架的核酸类似物）已成为反基因或反义治疗、剪接调节剂或基因编辑中的有前途的化学药剂。与 DNA 或 RNA 药剂相比，它们的主要优点是生化稳定性和整个骨架上没有负电荷，导致与它们杂交的链的静电相互作用可以忽略不计。因此，PNA 链与 DNA 或 RNA 链的杂交会导致更高的结合能和熔化温度。然而，缺乏天然转运体需要形成含 PNA 的嵌合体或制定纳米特定细胞递送方法。在这里，我们着手探索在诊断应用中使用基于 PNA 的成像剂所取得的进展，并重点介绍选定的发展和挑战。■ 简介