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纤毛视频显微镜 - HAL-Inserm
摘要：原发性纤毛运动障碍 (PCD) 是一种罕见的遗传性纤毛病，患者的呼吸道纤毛静止或运动障碍。PCD 的临床表现非常不具特异性，因为它包括上呼吸道（耳炎和鼻窦炎）和下呼吸道（新生儿呼吸窘迫、支气管炎、肺炎和支气管扩张）的感染和疾病，始于生命早期。仅凭临床检查无法诊断 PCD，这依赖于几种一致的测试，因为单独使用任何一种都不够敏感或特异。尽管数字高速视频显微镜 (DHSV) 是诊断 PCD 最敏感和特异的测试，但它还不够标准化，因此无法完全放心地将其用作 PCD 的确认诊断测试，或将其纳入诊断算法中。自 2017 年 ERS 提出 PCD 诊断建议以来，为了优化 DHSV 纤毛摆动评估，仍有三个主要问题需要解决：定义准确的灵敏度和特异性的问题，因为没有诊断所有 PCD 病例的金标准方法，处理呼吸道样本的操作程序缺乏标准化，以及测量参数的选择（是否自动操作）。开发新的自动化分析方法很有前景，需要进行全面的临床验证。
脑内纤毛 GPCR 定位的生理条件依赖性变化
摘要 初级纤毛是细胞附属物，对多种类型的信号传导至关重要。它们存在于大多数细胞类型中，包括整个中枢神经系统的细胞。纤毛优先定位某些 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，并且对于介导这些受体的信号传导至关重要。这些神经元 GPCR 中有几种已被公认在摄食行为和能量稳态中发挥作用。细胞和模型系统，如秀丽隐杆线虫和衣藻，已将动态 GPCR 纤毛定位以及纤毛长度和形状变化都与信号传导的关键有关。目前尚不清楚哺乳动物纤毛 GPCR 在体内是否使用类似的机制，以及这些过程可能在什么条件下发生。在这里，我们评估了两种神经元纤毛 GPCR，黑色素浓缩激素受体 1 (MCHR1) 和神经肽 Y 受体 2 (NPY2R)，作为小鼠脑中的哺乳动物模型纤毛受体。我们检验了以下假设：在与这些 GPCR 功能相关的生理条件下，纤毛会发生动态定位。这两种受体都与摄食行为有关，而 MCHR1 还与睡眠和奖励有关。纤毛的分析采用计算机辅助方法，可实现无偏和高通量分析。我们测量了纤毛频率、长度和受体占有率。我们观察到，在不同条件下，对于一种受体而不是另一种受体，以及在特定大脑区域，纤毛长度、受体占有率和纤毛频率会发生变化。这些数据表明，GPCR 的动态纤毛定位取决于单个受体的特性以及它们表达的细胞。更好地了解纤毛 GPCR 的亚细胞定位动态可以揭示调节摄食等行为的未知分子机制。
Mn-Motif蛋白MAP6D1组装睫状双线微管
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2025年2月17日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.02.17.638590 doi：Biorxiv Preprint
工具睫状刺猬响应的时间分辨蛋白质组学分析
主要纤毛是一个信号室，通过其蛋白质，脂质和第二信使组成的变化来解释刺猬信号。在这里，我们将纤毛的接近标记与定量的质谱法结合了响应于刺猬的纤毛蛋白质组的时间依赖性变化。这种方法正确地识别了已知经历刺猬调节的睫状重新分布的三个因素，并揭示了两种此类额外的蛋白质。首先，我们发现cAMP依赖性蛋白激酶（PKA）的调节亚基迅速退出纤毛，以及G蛋白 - 耦合受体GPR161响应HEDGEHOG，我们建议GPR161/PKA模块的感觉和camp Signals Camp Signals Signals Signals CILAIRY PKA。第二，我们将磷酸酶圣丁素识别为细胞类型 - 刺猬信号的特定调节剂，该刺猬信号传导在途径激活时进入原发性纤毛。定量睫状蛋白质组谱分析的广泛适用性有望快速表征纤毛病及其潜在信号故障。
Dnaaf5基因剂量对原发性纤毛运动障碍表型的影响
DNAAF5 是一种运动蛋白组装因子，与常染色体异质隐性遗传的纤毛运动障碍、原发性纤毛运动障碍 (PCD) 有关。等位基因杂合性对纤毛运动功能的影响尚不清楚。我们使用 CRISPR-Cas9 基因组编辑小鼠来重建在轻度 PCD 患者中发现的人类错义变异和 Dnaaf5 中的第二个移码无效缺失。携带 Dnaaf5 异等位基因的幼崽表现出明显的错义和无效基因剂量效应。无效 Dnaaf5 等位基因的纯合是胚胎致死的。具有错义和无效等位基因的复合杂合动物表现出严重疾病，表现为脑积水和早期致死。然而，错义突变纯合的动物存活率提高，超微结构分析观察到纤毛功能和运动组装部分保留。值得注意的是，相同的变异等位基因在不同的多纤毛组织中表现出不同的纤毛功能。对突变小鼠分离的气道纤毛进行蛋白质组学分析，发现 DNAAF5 变体中一些轴丝调节和结构蛋白有所减少，而这些蛋白此前从未被报道过。对小鼠和人类突变细胞的转录分析显示，编码轴丝蛋白的基因表达增加。这些发现表明，纤毛运动组装存在等位基因特异性和组织特异性分子要求，这可能会影响运动性纤毛病的疾病表型和临床轨迹。
与动力蛋白相关的光感受器蛋白防止睫状适应蓝光
已知通过调节动力蛋白进行睫状运动的光响应性调节，但该机理尚未完全了解。在这里，我们报告了一个两头f/i1内臂动力蛋白的新型亚基，名为Dyblup，在动物精子中，单细胞绿色藻类。该亚基包含一个BLUF（使用FAD的蓝光传感器）域，该结构域似乎会直接调节Dynein活性，以响应光。Dyblup（Div>与Dynein相关的BLUF蛋白）介导了F/I1运动结构域与将电动机与Doublet微管联系起来的系带络合物之间的连接。缺乏染色的直系同源物的衣原体既表现出阳性和负面光，但是被适应并吸引了高强度的蓝光。这些结果表明，通过直接照相染料素来避免有毒的强光。
DNAAF5基因剂量对原发性纤毛运动障碍表型
DNAAF5是一种与运动纤毛，原发性纤毛运动障碍（PCD）的常染色体异质隐性状况相关的动力蛋白运动因子。等位基因杂合性对运动纤毛功能的影响尚不清楚。我们在小鼠中使用CRISPR-CAS9基因组编辑来重现在轻度PCD患者中鉴定出的人类错义变体，而DNAAF5中的第二个Frameshift-Null缺失。带有DNAAF5杂型变体的垃圾显示出明显的错义和无效的基因剂量效应。无效DNAAF5等位基因的纯合性是胚胎致死的。具有错义和无效等位基因的复合杂合动物表现出严重的疾病，表现为脑积水和早期致死性。然而，对于错义突变的纯合动物的生存率提高了，通过超微结构分析观察到部分保留的纤毛功能和运动组装。值得注意的是，相同的变体等位基因在不同的多毛组织中表现出不同的纤毛功能。对突变小鼠分离的气道纤毛的蛋白质组学分析显示，DNAAF5变体中先前未报道的轴突调节和结构蛋白的降低。对小鼠和人突变细胞的转录分析显示，编码轴突蛋白的基因表达增加。这些发现表明，等位基因特异性和组织特异性分子对纤毛运动组件的需求可能影响疾病表型和纤毛病变中的临床轨迹。
文章 COVID-19 疫苗接种：原发性纤毛运动障碍患者的认知和行为
1 伯尔尼大学社会与预防医学研究所，3012 伯尔尼，瑞士；eva.pedersen@ispm.unibe.ch (ESLP)；maria.mallet@ispm.unibe.ch (MCM)；yin.lam@ispm.unibe.ch (YTL)；myrofora.goutaki@ispm.unibe.ch (MG) 2 伯尔尼大学健康科学研究生院，3012 伯尔尼，瑞士 3 意大利 Ciliare Primaria Sindrome di Kartagener Onlus 协会，70124 巴里，意大利；saradcp@virgilio.it 4 ADCP 协会，42218 Saint-Étienne，法国；icizeau@cegetel.net 5 PCD Support UK，伦敦 MK18 9DX，英国； fiona.copeland@stonac.co.uk 6 Asociación Española de Pacientes con Discinesia Ciliar Primaria, Santo Ángel 30151, 菲律宾； asociaciondcpes@gmail.com 7 PCD 基金会，明尼阿波利斯，明尼苏达州 55420，美国； michelemanion@gmail.com 8 原发性纤毛运动障碍中心，NIHR 生物医学研究中心，南安普敦大学医院 NHS 基金会信托，南安普敦 SO16 6YD，英国； Amanda-lea.harris@uhs.nhs.uk (ALH)； jlucas1@soton.ac.uk (JSL) 9 南安普顿大学医学院，临床和实验医学学院，南安普顿 SO17 1BJ，英国 10 费德里科二世大学转化医学科学系，80138 那不勒斯，意大利； santamar@unina.it 11 伯尔尼大学医院儿科系儿科呼吸医学和过敏学科，伯尔尼大学医院，伯尔尼大学，3010 瑞士 * 通讯地址：Claudia.kuehni@ispm.unibe.ch；电话：+41-31-684-35-07 † COVID-PCD 患者咨询小组（按字母顺序）：Sara Bellu，意大利 Kartagener Onlus 原发性纤毛诊断协会，意大利；Isabelle Cizeau，法国 ADCP 协会；Fiona Copeland，英国 PCD 支持；Katie Dexter，英国 PCD 支持；Lucy Dixon，英国 PCD 支持；Trini L ó pez Fern á ndez，西班牙原发性纤毛诊断协会Susanne Grieder，Selbsthilfegruppe Primäre Ciliäre Dyskinesie，瑞士； Catherine Kruljac，澳大利亚 PCD 原发性纤毛运动障碍，澳大利亚； Michele Manion，PCD 基金会，美国； Bernhard Rindlisbacher，Selbsthilfegruppe Primäre Ciliäre Dyskinesie，瑞士； Hansruedi Silberschmidt，Verein Kartagener Syndrom und Primäre Ciliäre Dyskinesie，德国。
胆固醇确保纤毛多囊蛋白-2定位以预防多囊肾病
覆盖初级纤毛的质膜上积聚了多种受体和通道。为确保纤毛的传感功能，纤毛膜的胆固醇含量高于其他细胞膜区域。过氧化物酶体生物发生障碍 Zellweger 综合征以多囊肾为特征，与细胞中纤毛胆固醇水平降低有关。然而，纤毛胆固醇降低导致多囊肾病的病因机制仍不清楚。在这里，我们证明通过药物治疗或过氧化物酶体的基因耗竭降低纤毛胆固醇会损害纤毛离子通道多囊蛋白-2 的定位。我们还生成了培养的肾髓质细胞和携带在常染色体显性多囊肾病患者数据库中检测到的多囊蛋白-2 胆固醇结合位点错义变体的小鼠。这种错义蛋白显示正常通道活性，但定位到纤毛膜的频率降低。纯合小鼠表现出胚胎致死和内脏反位和多囊肾的纤毛病谱。我们的研究结果表明胆固醇控制多囊蛋白-2的纤毛定位以预防多囊肾病。
发育中的小鼠大脑皮层中miRNA之间的特异性表达模式和共同靶向关系
。cc-by-nc 4.0国际许可（未获得同行评审证明），他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2023年12月21日。 https://doi.org/10.1101/2023.12.20.572700 doi：Biorxiv Preprint