摘要:恶性间皮瘤 (MM) 是一种致命肿瘤,主要由接触石棉引起。不幸的是,目前没有治疗方法能够显著改变该疾病的自然病程,大多数患者的预后较差。非受体酪氨酸激酶 SRC 和其他 SRC 家族激酶 (SFK) 成员在许多癌症类型(包括 MM)中经常过度激活。一些研究确实表明 SFK 是 MM 细胞增殖、存活、运动和侵袭的基础,总体上影响多种致癌途径。SFK 抑制剂始终在临床前水平上有效抵消了 MM 的癌变特征。达沙替尼是一种针对 SFK 的多激酶抑制剂,也在临床试验中被评估为不可切除 MM 患者的二线治疗,或者最近被评估为可切除 MM 患者的新辅助治疗药物。在这里,我们概述了 SFK 在 MM 进展中所涉及的分子机制,并讨论了更成功地临床应用 SFK 抑制剂的可能策略。我们的目标是在设计更好的临床前和临床研究中激发对这些药物的讨论和进一步考虑,以充分利用另一类强效抗肿瘤药物,这些药物在应用于 MM 时往往会在翻译中丢失。
背景:儿童脑肿瘤是儿童癌症死亡的主要原因,代表多种疾病和分子亚型。本研究旨在评估一种快速免疫组织化学测试组合,以协助恶性肿瘤复发时的治疗方法选择。方法:经 IRB 批准和适当的知情同意,我们进行了一项单机构前瞻性临床试验,研究选定的激酶抑制剂疗法。对肿瘤组织进行实验室开发的免疫组织化学测试组合,建议使用四种小分子抑制剂中的一种与替莫唑胺和依托泊苷组成的口服化疗联合治疗。结果:所有 20 名受试者被分配到依维莫司 (n = 4)、厄洛替尼 (n = 6) 或达沙替尼 (n = 10) 组;90% (18/20) 在预先指定的 14 天可行性时间段内完成。研究中只有 2 名受试者选择了治疗,8 名受试者根据检测结果接受了靶向治疗(n = 5)或联合化疗(n = 3)。其他受试者仅接受化疗(n = 7),仅接受手术(n = 2)或未接受进一步治疗(n = 3)。在接受评估的患者中,28%(5/18)的免疫组织化学靶标与相关基因变化有关。结论:对于复发性儿童脑肿瘤,快速选择靶向治疗是可行的,但采用统一的联合治疗方案治疗是不可行的。
摘要背景在转移性结直肠癌 (mCRC) 中,对抗 EGFR 靶向单克隆抗体(如西妥昔单抗 (CET))的获得性耐药性通常是由激活 RAS 基因 KRAS 或 NRAS 的改变引起的。迄今为止,还没有出现有效的后续治疗方案来治疗这种耐药情况下的 mCRC。方法为了发现二线靶向治疗的潜在靶点,我们使用质谱蛋白质组学来阐明在已建立的获得性 KRAS 相关 CET 耐药细胞模型中的激酶组重编程。结果这种 CET 耐药性通过激酶组的显著变化来反映,其中大多数变化在每个细胞系中都是独特的。有趣的是,所有研究的耐药细胞系都显示出 Ephrin A 型受体 2 (EPHA2) 的上调,这是一种众所周知的进展特征驱动因素。预期的耐药细胞系表现出迁移增加(p < 0.01),而通过使用 RNA 干扰 (RNAi)(p < 0.001)、ephrin-A1 刺激(p < 0.001)、达沙替尼(p < 0.01)或抗 EPHA2 抗体治疗(p < 0.001)靶向 EPHA2 信号轴可显着降低迁移率,从而确定它是获得性 CET 耐药的 mCRC 中的可操作靶点。结论这些结果突出了 EPHA2 及其在具有 KRAS 基因突变的获得性 CET 耐药的 mCRC 中的作用,并支持将其用作未来精准医疗疗法开发的潜在可操作靶点。
当直接针对驱动基因不可行时,合成致死为开发有效的癌症治疗干预措施提供了一种有前途的方法。在本研究中,我们全面分析了大规模 CRISPR、shRNA 和 PRISM 筛选,以确定泛癌症和 12 种单独癌症类型中潜在的合成致死 (SL) 相互作用,使用一种新的计算框架,该框架利用关键驱动基因的生物学功能和信号通路信息来减轻不同癌细胞系中背景基因改变的混杂影响。这种方法已成功鉴定出几种假定的 SL 相互作用,包括泛癌症中的 KRAS-MAP3K2 和 APC-TCF7L2,以及肝癌、血癌、皮肤癌和胃癌中的 CCND1-METTL1、TP53-FRS3、SMO-MDM2 和 CCNE1-MTOR。此外,我们通过 PRISM 药物筛选提出了几种 FDA 批准的针对各种癌症类型的癌症靶向药物,例如用于治疗 VHL 突变肾癌的卡巴他赛和用于治疗 NRAS 或 KRAS 突变肺癌的阿来替尼。利用通路信息可以增强 shRNA 和 CRISPR 筛选的一致性,并提供临床相关发现,例如 SRC 抑制剂达沙替尼对 WNT 信号通路突变的结肠直肠癌患者的潜在疗效。这些分析表明,考虑信号通路信息可以识别更有希望的 SL 相互作用。
超过一半的新治疗方法由于缺乏靶标验证而在临床试验中失败。因此,开发新方法来改进和加速细胞靶标的识别(广义上为靶标ID)仍然是药物发现的一个基本目标。虽然测序和质谱技术的进步在近几十年来彻底改变了药物靶标ID,但相应的基于化学的方法在50多年里却没有改变。由于采用过时的化学计量活化模式,现代靶标ID活动经常受到受体占有率有限和交联产率低导致的信噪比差的干扰,尤其是在靶向低丰度膜蛋白或多种蛋白质靶标参与时。在这里,我们描述了一个通用的光催化小分子靶标ID平台,该平台建立在通过可见光介导的Dexter能量转移连续生成高能卡宾中间体来催化放大靶标标签交联的基础上。通过将反应弹头标签与小分子配体分离,催化信号放大可实现前所未有的靶标富集水平,从而实现对多种药物的定量靶标和脱靶识别,包括(+)-JQ1、紫杉醇 (Taxol)、达沙替尼 (Sprycel),以及两种 G 蛋白偶联受体——ADORA2A 和 GPR40。
为了防止内分泌耐药性乳腺癌的发展,越来越多的人尝试将额外的靶向疗法与内分泌疗法相结合。促进癌细胞在内分泌治疗期间存活的分子机制仍然未知,但可以帮助直接选择额外的靶向疗法。我们提出了一个新的蛋白质组学时间进程数据集,分析了 1 年他莫昔芬治疗期间 MCF7 细胞群中的潜在药物靶点。反相蛋白阵列分析了 30 个时间点的 70 多种蛋白质。对他莫昔芬的双相反应很明显,这与生长率的变化相吻合。他莫昔芬在前 160 天强烈阻碍细胞生长,随后逐渐恢复生长并最终产生耐药性。生长受阻期以 Stat3 (y705) 和 Src (y527) 的磷酸化为特征。接受新辅助内分泌治疗 (<4 个月) 的患者的肿瘤组织也显示出 Stat3 和 Src 信号传导增加。 Stat3(napabucasin)和 Src(达沙替尼)抑制剂可有效杀死经他莫昔芬治疗的 MCF7 和 T47D 细胞。一旦他莫昔芬诱导生长受阻阶段,对这两种药物的敏感性就会显著增强。这种新颖的蛋白质组学资源确定了在他莫昔芬治疗期间使细胞存活的关键机制。它为可能阻止内分泌耐药性发展的潜在药物组合和时机提供了宝贵的见解。
摘要。背景:针对头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的靶向治疗受到广泛研究。在 HNSCC 中检测到了属于成纤维细胞生长因子 (FGF) 家族的基因的不同突变。在本研究中,我们使用人乳头瘤病毒 (HPV) 阳性和阴性 SCC 系,在体外检查了用小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和雷帕霉素机制靶点抑制剂 (mTOR) 治疗后 FGF1 和 FGF2 的表达。材料和方法:将两种人类 HPV 阴性细胞系 (UMSCC-11A/-14C) 和一种 HPV 阳性细胞系 (CERV196) 的细胞与 20 μmol/l 厄洛替尼、吉非替尼、尼洛替尼、达沙替尼或依维莫司孵育 24-96 小时。通过增殖试验评估细胞增殖,通过夹心酶联免疫吸附试验评估 FGF1 和 FGF2 的蛋白质浓度。为了进行统计分析,将结果与未处理的 HPV 阴性 SCC 细胞的结果进行比较。结果:在三种测试细胞系中均检测到 FGF1 和 FGF2。测试的 TKI 在前 24 小时内显着(p<0.05 降低)UMSCC-11A 细胞系中的 FGF1 表达。在之后的时间点,测试的 TKI 和依维莫司显着(p<0.05)增加了 HPV 阴性和阳性癌细胞系中的 FGF1 和 FGF2 表达。在 HPV 阳性细胞系中效果更强。结论:FGF 信号传导的改变被认为是
基于网络的药物靶标和疾病基因之间的接近度可以提供有关药物在疾病背景下的影响、相互作用和重新定位的新见解。目前对系统性硬化症 (SSc) 中纤维化过程逆转的理解和治疗有限。我们开发了一种基于网络的药物效应分析,该分析考虑了人类相互作用组网络、药物靶标和疾病相关基因之间的接近度测量、全基因组基因表达和通过相关分析出现的疾病模块。目前使用的和潜在的药物与 SSc 相关基因的接近度存在很大差异,与 SSc 相关通路的接近度明显不同,这取决于它们的类别和靶标。酪氨酸激酶抑制剂 (TyKI) 通过多种途径接近疾病基因,包括炎症和纤维化过程。SSc 疾病模块包括新出现的分子靶标,与目前对该疾病病理生理学的认识更加一致。在疾病模块网络中,尼达尼布表现出最大的扰动活性,其次是伊马替尼、达沙替尼和乙酰半胱氨酸。在接受 TyKI 治疗的 SSc 患者的炎症亚群中,抑制 SSc 相关通路和缓解皮肤纤维化的效果显著。我们的结果表明,基于网络的药物-疾病接近性为药物在 SSc 疾病模块中的治疗效果提供了新的视角。这可以应用于药物组合或药物重新定位,并有助于指导临床试验设计和亚组分析。
摘要。背景:尽管对新的治疗方案进行了广泛的研究,但头颈部鳞状细胞癌的预后仍然很差。血小板衍生生长因子 (PDGF) 在 HNSCC 中上调,手术后表达水平降低,表明其在肿瘤发展中发挥作用。HPV 对 PDGF/PDGF 受体 (PDGFR) 通路的影响仍不清楚。在本研究中,我们使用具有不同人乳头瘤病毒 16 (HPV16) 状态的鳞状癌细胞系研究了小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 对体外 PDGF 及其受体表达的影响。材料和方法:使用两种人类 HPV16 阴性细胞系 (UMSCC- 11A/-14C) 和一种 HPV16 阳性细胞系 (CERV196)。将肿瘤细胞与 20 μmol/l 的 TKI 尼洛替尼、达沙替尼、阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼一起孵育 24-96 小时。通过增殖试验评估细胞增殖,通过夹心酶联免疫吸附试验评估 PDGF-AA 和 BB 以及 PDGFRα 和 -β 的蛋白质浓度。为了进行统计分析,将结果与未经处理的阴性对照进行比较。结果:在三种测试细胞系中均检测到 PDGF-AA/BB 和 PDGFRα/-β。添加 TKI 导致不同时间点和细胞系的 PDGF/PDGFR 显著(p<0.05)降低。PDGF-AA 的表达效果最强,它始终
类别1的基本治疗选择。指南指出,PDGFRA基因中的大多数突变与对伊马替尼的反应有关,但显着的PDGFRA D842V突变。ayvakit(对于对伊马替尼不敏感的PDGFRA外显子18突变,包括D842V突变)被列为新辅助治疗的首选方案,用于具有明显发病率的可切除GIST(2A类)。Ayvakit被列为未经批准疗法失败后的另一种选择。批准的疗法是伊马替尼和ayvakit(用于PDGFRA突变)作为一线疗法; Sunitinib或Qinlock®(Ripretinib片剂)[适用于二线舒尼替尼的患者];或sprycel®(dasatinib片;对于对伊马替尼不敏感的PDGFRA外显子18突变[包括PDGFRA D842V突变])作为第二线治疗; Stivarga®(雷莫非尼片)作为三线治疗;和Qinlock作为第四线治疗。•与嗜酸性粒细胞和酪氨酸激酶基因融合的髓样/淋巴样肿瘤:NCCN指南(版本1.2024-2024-2023,2023年12月21日)建议ayvakit用于治疗髓样/淋巴样的髓样性肿瘤,用嗜酸性粒细胞和fip1l1:发现对伊马替尼有抵抗力(类别2a)。4如果确定了这种突变,则首选具有Ayvakit的临床试验(如果有),而不是使用非标签。5 P Olicy S Tatement建议事先授权,以进行艾瓦基特的处方福利覆盖范围。在下面指出的持续时间内提供了所有批准。•全身性乳腺吞作用:NCCN指南(版本3.2024 - 2024年4月24日),如果患者的血小板≥50x 10 9 /l为单一的ayvakit,则作为“首选”治疗积极的全身性乳腺胶结病,与症状性乳腺癌,无关系的全身性乳腺癌和整形乳腺囊泡相关的伴随性乳腺癌的治疗,相关的血液学肿瘤(2A类)。