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巨噬细胞耗尽可恢复DRG微环境并防止硼替佐米诱导的神经病中的轴突变性
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2025年1月24日。 https://doi.org/10.1101/2025.01.22.634362 doi：Biorxiv Preprint
酪氨酸酶诱导的神经苯胺的积累会触发小鼠基因座的快速失调和变性
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2024年8月4日。 https://doi.org/10.1101/2023.03.07.530845 doi：Biorxiv Preprint
额颞叶变性的表观遗传年龄加速度：血液和脑的全面分析
摘要：额颞叶变性（FTLD）包括通过额叶和颞叶变性的病理学来表征的异质疾病。除了FTLD的主要遗传贡献者（例如MAPT，GRN和C9orf72中的突变）外，最近的工作还鉴定了几种表观遗传学修改，包括DLX1中的显着差异DNA甲基化，以及OTUD4的位置。由于衰老仍然是FTLD的主要危险因素之一，因此我们研究了与对照组相比，FTLD中FTLD加速的表观遗传衰老的存在。We calculated epigenetic age in both peripheral blood and brain tissues of multiple FTLD subtypes using several DNA methylation clocks, i.e., DNAmClock Multi , DNAmClock Hannum , DNAmClock Cortical , GrimAge, and PhenoAge, and determined age acceleration and its association with different cellular proportions and clinical traits.在额颞痴呆（FTD）的外周血中观察到了显着的表观遗传年龄加速，即使在核算混杂因素后，与Dnamclock hannum的对照组相比，与患有Dnamclock Hannum的对照组相比，与Dnamclock Hannum的对照组相比，观察到了进行性上的核次核（FTD）和进行性表观遗传年龄的加速。在PSP患者的验尸后皮层组织中，dnamclock多和dnamclock皮质都观察到了类似的趋势，并且在具有GRN突变的FTLD病例中。我们的发现支持，增加外周血中表观遗传年龄加速度的加速可能是PSP的指标，并且在较小程度上是FTD。
中脑多巴胺神经元的慢性过度激活导致优先多巴胺神经元变性
摘要帕金森氏病（PD）的特征是黑质（SNC）多巴胺（DA）神经元的死亡，但在其死亡之前的病理生理机制仍然未知。PD中DA神经元的活性可能会改变，但我们对活性的慢性变化是否可能导致退化。为了解决这个问题，我们开发了一种化学遗传（Dreadd）小鼠模型，以长期增加DA神经元的活性，并使用离体电生理学证实了这种增加。DA神经元的慢性过度激活导致在光周期期间运动活性的延长，并在黑暗循环期间减少，这与DA释放和昼夜节律干扰的慢性变化一致。我们还观察到了SNC投影的早期优先退化，从而概括了SNC轴突选择性脆弱性的PD标志和腹侧段面积轴突的比较弹性。接下来是中脑DA神经元的最终丧失。连续的DREADD激活导致基线钙水平持续增加，这支持了在神经变性过程中钙增加的重要作用。最后，来自研究中脑DA神经元和纹状体靶标的无多小鼠的空间转录组学，以及与人类患者样品的交叉验证，提供了对多动症诱导的毒性和PD的潜在机制的见解。因此，我们的结果揭示了SNC DA神经元对增加神经活性的优先脆弱性，并支持增加神经活动在PD驱动变性中的潜在作用。引言帕金森氏病（PD），尼格拉（Nigra）pars commanta（SNC）多巴胺（DA）神经元的丧失导致基底神经节中电路动态的严重破坏。多巴胺损失的补偿涉及在电路中存活的SNC神经元和其他下游神经元的活性变化。的确，在大鼠骨纹状体途径的部分病变之后，存活的SNC DA神经元是多动（1），释放额外的多巴胺（2-5），并减少了多巴胺再摄取（2）。DA神经元的巨大丧失（1、6、7），线粒体复合物I活性的完全丧失以及线粒体PD蛋白PINK1（9）的损失也会导致爆发的爆发增加（10，11）。因此，在广泛的损失或压力的情况下，DA神经元易于改变活性，这可能与电路水平的变化有关。例如，灵长类动物模型的证据表明，在PD中，丘脑下核向SNC发送了谷氨酸能投射的核（12）。虽然系统级变化可能是补偿性的，并且部分恢复了多巴胺水平和整体运动功能，但它们也可能带来不利的后果。此外，包括α-突触核蛋白，LRRK2，Pink1和Parkin在内的关键PD疾病蛋白可以影响神经活动水平（13-18），进一步支持了神经活动变化也可能有助于疾病病理生理学的观念。健康的SNC多巴胺神经元由于其起搏活动，有效的Ca 2+泵送，无髓髓纤维或髓鞘不良的纤维（19、20）和大轴突轴（21），因此具有巨大的能量需求。这一巨大的能量要求可能解释了其内在脆弱性，包括线粒体损伤，包括复杂的I破坏（8、22、23）以及线粒体动力学的障碍（24）和周转率（25）。据估计，线粒体在SNC DA神经元中消耗的氧的一半致力于支持神经元释放和发射器释放（26）。因此，与疾病相关的应激结合在一起，即使是轻微多动症的代谢影响可能会触发或加速SNC DA神经元的变性。支持该假设，抑制STN的兴奋性输入可保护SNC DA神经元从6- OHDA和MPTP毒性（27，28）。
基础和边缘网络的变性是行为变体额颞痴呆
额颞痴呆的行为变异是一种临床综合征，其特征是行为，认知和功能能力的变化。尽管额叶和时间区域的萎缩似乎是一个定义的特征，但神经影像学研究已经鉴定出分布在皮质大部分地区的体积差异，从而导致分类为不同的神经解剖学亚型。在这里，我们扩展了这些神经影像学研究，以检查皮质萎缩图的分布模式如何在脑网络中心上。我们使用了基线结构磁共振成像数据，这些数据是从213种额颞痴呆症患者的行为变体收集的，符合共识诊断标准，并有明确证据证明了从额叶和/或颞叶萎缩的明确证据，从全球临床试验中，在加拿大，美国澳大利亚，澳大利亚，美国，亚洲和欧洲和欧洲和欧洲和欧洲，在70个地点进行的全球临床试验。将这些与来自特征良好的队列研究的244名健康老年受试者的数据进行了比较。我们使用了68个区域皮质和皮质下体积（每个半球34个）的层次集聚集的统计方法来确定一项全球研究中先前描述的神经植物亚型的可重复性。我们还尝试将结构发现与使用精心验证的临床尺度系统地定义定义的临床特征（Addenbrooke修订了认知考试，小精神状态检查，额颞痴呆率评估量表和功能评估问卷调查问卷和subscales）和subscales car sud。虽然我们可以证实亚型是强大的，但它们在解释综合征的临床异质性方面具有有限的价值。我们发现，在高度连接的网络中影响少量的皮层，边缘和额叶节点的常见模式（大多数先前鉴定为富俱乐部成员或功能结合节点）都由所有解剖学亚型共享。变性与认知和功能障碍相关，但与行为障碍较少。这些发现表明，高度连接的基础，边缘和额叶网络的变性是额颞痴呆型势型行为变体的核心特征，无论神经解剖学和临床异质性如何，并且可能在认知，func- temant and sann synder sann prancy nime nime nime nime nimpers inte Inseignt inte Inseignt inte Insignt的损害中的基本损害，并且可能是基本的损害。
warburg效应是与年龄相关黄斑变性的同型半胱氨酸诱导特征的新型机制
摘要：与年龄相关的黄斑变性（AMD）是失明的主要原因。最近的研究报告说，乳酸/丙酮酸含量高的AMD患者的糖酵解受损。在几项临床研究中观察到升高的同型半胱氨酸（HCY）（HCY）（HHCY），报告HHCY和AMD之间存在关联。我们确定了HHCY对小鼠屏障功能，视网膜色素上皮（RPE）结构（RPE）结构（RPE）结构（CNV）的影响。我们假设HHCY通过在线粒体中诱导代谢开关来促进AMD，其中细胞主要通过高糖酵解速率或“ Warburg”效应产生能量。增加的糖酵解导致乳酸，细胞酸度的产生，血管生成的激活，RPE屏障功能障碍和CNV增加。通过海马分析，免疫荧光和蛋白质印迹实验评估了HHCY下细胞能量产生的评估。海马分析评估了细胞外酸性速率（ECAR）作为糖酵解的指示。hhcy在体内显着增加。Moreover, HHcy up-regulated glycolytic enzyme (Glucose transporter-1 (GlUT-1), lactate dehydroge- nase (LDH), and hexokinase 1 (HK1)) in Hcy-treated ARPE-19 and primary RPE cells isolated from cbs +/+ , cbs +/ − , and cbs − / − mice retinas.因此，靶向糖酵解或NMDAR可能是AMD的新型治疗靶标。抑制GLUT-1或N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）降低了HCY处理的RPE中的糖酵解，并改善了注射HCY的小鼠眼睛的白蛋白泄漏和CNV诱导。当前的研究表明，HHCY导致RPE细胞的代谢转换从线粒体呼吸到AMD期间的糖酵解并确认NMDAR在此过程中的参与。
beta功率的GABA能调节增强了额颞叶变性的运动适应
注意：对于临床，认知和行为测试，括号中显示了最佳分数。贝叶斯方差分析用于检查群体差异，其中有证据表明组之间有差异（> 3）事后结果显示BVFTD与PSP。贝叶斯因素的常规阈值代表了有利于假设的证据（> 3），强（> 10）和非常强的（> 30）。bf <1被认为是无效假设的证据。缩写：ACE-R，修订了Addenbrooke的认知检查； BVFTD，行为变化的额颞痴呆； CBI-R，修订后的剑桥行为清单； F，女；晶圆厂，额叶评估电池； M，男性； MMSE，小型国会考试； PSP，进行性核上麻痹； TGB，甲状腺素结合球蛋白； WM，工作记忆。
抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗与年龄相关的黄斑变性
抗血管内皮生长因子（VEGF）药物用于血管异常增殖的各种疾病。在与年龄相关的黄斑变性（AMD）中使用这些药物已被证明是非常有效的。各种因素有助于这些药物在不同情况下的功效。许多研究证明，这些药物有效地降低了疾病的进展并改善视觉结果。导致治疗成功或失败的因素包括患者的遗传组成，合并症，遵守诊所就诊和注射剂，治疗的长期随访，社会经济状况以及不同药物的可用性。在引入抗VEGF治疗后，脉络膜新生血管化（CNV）在与新血管相关的黄斑变性（NAMD）中的治疗已彻底改变。但是，文献中仍然存在一些需要研究人员注意的差距。我们的文献综述多年来评估了反VEGF的使用，并分析了在不同情况下药物的效率。它表明所有抗VEGF药物都描绘了一到两年的相似视觉结果。对任何药物的长期评估都无法评论，并且需要通过不同的研究进一步证据。这些药物改善了视觉功能和其他眼睛问题的患者的解剖结果。这些药物的不良反应很少见，但仍然需要进一步研究的重要一点。必须通过患者的眼睛确定药物的临床结果，以适当评估生活质量的改善。药物的成本效益是一个值得讨论的主题，因为贝伐单抗具有成本效益，但仍需要食品和药物管理局（FDA）批准。
基于人工智能的老年性黄斑变性风险因素分析的必要性：综述
摘要：在流行病学中，风险因素是与疾病风险增加相关的变量。了解风险因素的作用对于制定改善全球健康的战略具有重要意义。有强有力的证据表明，吸烟、饮酒、既往白内障手术、年龄、高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇、BMI、女性和局部色素沉着等风险因素与年龄相关性黄斑变性 (AMD) 有独立相关性。目前，在文献中，逻辑回归、多变量逻辑回归等统计技术正被用于通过使用数值/分类数据来识别 AMD 风险因素。然而，到目前为止，人工智能 (AI) 技术尚未在文献中用于识别 AMD 的风险因素。另一方面，基于人工智能 (AI) 的工具可以预测一个人何时有患上癌症、痴呆、哮喘等慢性疾病的风险，从而提供个性化护理。基于人工智能的技术可以使用数值/分类和/或图像数据，从而产生多模态数据分析，这需要使用基于人工智能的工具进行眼科风险因素分析。本综述总结了用于识别各种风险因素的统计技术以及人工智能技术为 AMD 相关疾病预测提供的更高益处。需要进行更多研究来审查用于识别其他眼科疾病（如青光眼、糖尿病性黄斑水肿、早产儿视网膜病变、白内障和糖尿病视网膜病变）风险因素的不同技术。
新血管相关黄斑变性的基因疗法：基本原理，临床试验和未来方向
抽象与年龄相关的黄斑变性（AMD）是发达国家不可逆失明的主要原因之一。抗血管内皮生长因子疗法已改变了新生血管AMD（NAMD）的管理和结果，尽管需要重复进行玻璃体内注射（甚至终生），以及相关的并发症，高药物成本，频繁的临床访问和重复成像以及对医疗系统的巨大负担，并导致了巨大的成像。基因治疗方法在持续递送一系列抗血管生成蛋白方面的应用有望帮助应对这些上述挑战。NAMD基因治疗的许多早期临床试验提供了令人鼓舞的结果，并进行了更多的持续或预期。仍然存在重要的争议领域，包括有关最佳治疗目标，管理途径和潜在安全问题。在这篇评论中，我们旨在提供NAMD基因疗法现状的最新状态，并简要讨论未来的前景。