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激素受体阳性、人类表皮生长因子受体 2 阴性转移性乳腺癌治疗的临床挑战：文献综述
内分泌疗法 (ET) 是治疗激素受体阳性 (HR ? )、人表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2 - ) 转移性乳腺癌 (MBC) 不可或缺的一部分。芳香化酶抑制剂 (AI；例如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)、选择性雌激素受体调节剂（例如他莫昔芬）和选择性雌激素受体降解剂氟维群通过靶向 ER 信号传导来抑制肿瘤细胞增殖。然而，ET 的疗效可能受到内在和获得性耐药机制的限制，这促使人们开发针对性药物和联合策略。近年来，HR ? 、HER2 - MBC 的治疗前景迅速发展。AI 历来是绝经后 HR ? 患者的一线治疗HER2 - MBC 已经受到了更有效的 ET 的挑战，例如单独使用氟维司群或与 AI 联合使用，以及细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)4/6 抑制剂，这些抑制剂已日益成为治疗的新标准
利用分子对接和分子动力学研究重新利用已获批准的药物来靶向 CDK4/6 和芳香酶蛋白
乳腺癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因，在女性中发病率最高。在乳腺癌的各种亚型中，雌激素受体阳性（ER+）是最常见的。雌激素上调细胞周期蛋白D1，进而促进CDK4/6的活性并促进细胞周期进程。为了解决这个问题，ER+乳腺癌的一线治疗重点是通过靶向芳香化酶来抑制雌激素的产生，芳香化酶是负责雌激素合成限速步骤的酶。因此，将CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂结合起来已经成为这种类型乳腺癌的重要治疗策略。这种方法可以有效地抑制雌激素的生物合成并控制不受控制的细胞增殖，显著提高总体生存率并延缓疾病进展。本研究旨在利用基于结构的药物设计策略来识别可能同时抑制CDK4/6和芳香化酶的化合物。制备了12,432种已批准和在研药物，并使用Glide的HTVS和XP对接模式将其对接至CDK6的活性位点，得到277种对接得分为-7 kcal/mol的化合物。使用XP模式将这些化合物对接至芳香化酶，得到七种对接得分为-6.001 kcal/mol的药物。此外，将入围药物与CDK4对接，对接得分范围从-3.254至-8.254 kcal/mol。此外，计算了前七种药物的MM-GBSA。鞣花酸、卡拉洛尔、丹多龙和阿扑吗啡四种药物对这三种蛋白质靶标CDK4/6和芳香化酶均表现出良好的结合亲和力。具体而言，它们与CDK6表现出有利的结合自由能，分别为-51.92、-53.90、-50.22和-60.97 kcal/mol。在这些药物中，阿扑吗啡与所有三个蛋白质靶标表现出最有利的结合自由能。为了进一步评估相互作用的稳定性，对阿扑吗啡与 CDK6 进行了 100 ns 分子动力学模拟。结果表明形成了稳定的配体-蛋白质复合物。而从 MM-GBSA 计算阿扑吗啡的 MD 构象的结合自由能的结果显示，与
ERβ的25年 - 分子内分泌学杂志ERβ的25年 - 分子内分泌学杂志
发现ERβ后，揭示了二氢睾丸激素（DHT）在雌激素信号传导中的新作用。而不是仅仅是更好的雄激素，而是DHT是ERβ激动剂5α -Androstane -3β，17β -diol（3βAdiol）的先驱，这是一种不需要芳香酶的雌激素的雌激素。erβ反对雄激素信号传导，因此是治疗前列腺癌的潜在靶标。erβ的作用与雄激素信号无关，特别是在中枢神经系统中。尽管在神经退行性疾病的啮齿动物模型（帕金森氏病，多发性硬化症和阿尔茨海默氏病）中，ERβ激动剂在缓解症状和改善病理方面非常有效，但这在人类中尚未证明是这种情况。在这篇综述中，我们将重点介绍啮齿动物和人类之间ERβ信号传导的主要差异，并将指出两种物种之间非常重要的差异是在人类而不是啮齿动物中表达的剪接变体中。目前的主要结论是，在我们考虑在临床上使用ERβ激动剂之前，需要进行更多关于人类或灵长类动物中ERβ信号的工作。
药理学研究日
促卵泡激素 (FSH) 是哺乳动物生殖的重要调节剂，尤其是对雌性而言。抑制素是性腺中产生的 TGFβ 家族配体，可抑制垂体促性腺激素细胞合成 FSH。抑制素需要辅助受体 betaglycan 或 TGFBR3L 来介导其功能。与对照组相比，促性腺激素特异性 betaglycan 缺失或 Tgfbr3l 整体缺失的雌性小鼠的卵泡发育、排卵卵子数量和产仔数均有所增强。两个辅助受体均被敲除的雌性小鼠（以下称为 dKO）的 FSH 水平、卵巢大小和自然周期排卵卵子数量均显著增加。dKO 卵子具有受精能力，雌性小鼠会怀孕，并且胚胎第 7.5 天 (E7.5) 植入的胚胎数量显著增加。然而，dKO 雌性小鼠不会生下活的后代。到 E10.5 时，dKO 雌性小鼠的胎盘单位重量下降，许多胚胎出现形态异常。到 E14.5 时，dKO 雌性小鼠的大多数胚胎已死亡并被吸收。野生型代孕小鼠在移植对照组或 dKO 雌性小鼠的胚胎后生下活体幼崽。相反，对照组小鼠而非 dKO 雌性小鼠会将野生型胚胎带到足月。这些数据表明 dKO 小鼠的母体环境无法支持成功怀孕。事实上，使用阿那曲唑抑制怀孕的 dKO 雌性小鼠的雌激素产生可增加 E12.5 时的活体胚胎数量，这表明雌激素在怀孕期间升高，不利于胚胎发育。FSH 在妊娠期间也会升高。FSH 和雌激素都与胎盘血管生成有关。我们目前正在研究 E7.5 和 E10.5 时的胎盘单元形态，以确定异常胎盘发育是否可能导致 dKO 女性不孕。这些实验将显示垂体促性腺激素抑制素作用的丧失如何阻碍胚胎存活。
乳腺癌
目前的统计数据显示，目前美国有 350 万女性患有乳腺癌，每年约有 33 万例新病例。在这些新病例中，81% 是侵袭性癌症。每年约有 41,000 名女性死于乳腺癌。值得庆幸的是，多年来存活率有所提高；然而，准确的诊断和治疗计划对于患者的存活和寿命仍然至关重要。有时乳腺癌患者会向肿瘤医生提出临床难题，即如何治疗他们的特定乳腺癌，尤其是在标准治疗方案失败时。一些乳腺癌肿瘤对治疗有反应，而其他则没有。了解患者的乳腺肿瘤类型、其雌激素受体位点状态以及它对治疗的反应，对于有效和成功地治疗患者至关重要，最终可以改善疗效和总体存活率。一种潜在的新型 PET 示踪剂——18 F-氟雌二醇（目前正在接受食品和药物管理局的审批）可能是一种有价值的工具，可用于无创评估患者原发性肿瘤和继发性转移性病变的雌激素受体位点状态。对雌激素受体位点进行成像就像进行全身活检，可以定位体内所有雌激素阳性病变，从而为每位患者制定有效的治疗计划。当肿瘤位于难以接近的位置或难以进行活检时，雌激素受体位点成像可能会有所帮助。多年来，核医学在为肿瘤医学专家提供有助于准确诊断和治疗患者的信息方面发挥了至关重要的作用。随着相机技术和放射性药物开发的进步，核医学可以提供的信息得到了改善，从而可以更准确地治疗和管理患者。
脱发：脱发幸存者的恐惧和现实乳腺癌——叙述性综述
乳腺癌是全球最常见的癌症之一，预计 2022 年将有 230 万例乳腺癌新病例 (1)。除了发病率高之外，乳腺癌也是全球成年女性癌症死亡的主要原因 (2)。大多数乳腺癌患者在接受初次手术后都会接受辅助化疗，以针对微转移性疾病并帮助降低复发风险 (3)。目前使用多种化疗药物，例如阿霉素、环磷酰胺和多西他赛，然而，这些化疗药物往往会导致各种严重的副作用，例如恶心、呕吐、虚弱、食欲不振和脱发 (4)。接受化疗、手术或放疗联合治疗后，激素水平为阳性的乳腺癌患者（如雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 或人表皮生长因子受体 2 (HER2)）通常会接受 5-10 年的内分泌治疗。对于接受内分泌治疗的患者，他们可能会因内分泌治疗而直接出现脱发，如选择性雌激素受体调节剂 (SERM)、促性腺激素释放激素 (GnRH) 拮抗剂和芳香化酶抑制剂 (5-7)。
雄激素在人类乳腺癌中的多种作用
乳腺癌是一种激素依赖性癌症，性类固醇在乳腺癌进展中起着关键作用。雌激素与乳腺癌密切相关，70-80% 的人类乳腺癌组织中表达雌激素受体 (雌激素受体 α；ER α)。尽管抗雌激素疗法 (内分泌疗法) 显著改善了 ER α 阳性乳腺癌患者的临床结果，但一些患者在治疗后会出现复发。此外，缺乏 ER α 表达的乳腺癌患者无法从内分泌治疗中受益。雄激素受体 (AR) 也在 70% 以上的乳腺癌组织中表达。越来越多的证据支持这一新的治疗靶点可用于治疗缺乏 ER α 、孕激素受体和人类 EGF 受体 2 的三阴性乳腺癌以及对常规内分泌疗法有抗药性的 ER α 阳性乳腺癌。然而，AR 表达的临床意义仍然存在争议，雄激素在乳腺癌中的生物学功能尚不清楚。本文将重点介绍雄激素在乳腺癌中的作用以及雄激素对改善乳腺癌治疗的贡献的最新发现。
通过靶向鞘脂代谢发挥他莫昔芬抗利什曼原虫活性：综述
摘要：利什曼病是一类广泛传播的被忽视的寄生虫病，由利什曼原虫属的原生动物引起。每年报告的新病例约有 200 万，约有 1200 万人面临感染风险。尽管已使用各种疗法治疗利什曼病，但这些疗法与细胞毒性增加和耐药性问题有关。因此，本综述旨在展示他莫昔芬作为治疗利什曼病的替代方案的潜力。他莫昔芬是一种已知的选择性雌激素受体调节剂，已广泛用于治疗早期乳腺癌。各种实验和临床研究表明，它通过减少寄生虫负担具有抗利什曼作用，成本低，副作用少。他莫昔芬的抗利什曼作用与其对鞘脂代谢的潜在影响有关。此外，它通过诱导质膜电位改变来影响线粒体功能。然而，需要进一步详细研究才能显示其对健康结果的最终影响。关键词：他莫昔芬、利什曼病、鞘脂代谢、雌激素受体调节剂
从芳香酶抑制剂转换为双靶标基于类黄酮的乳腺癌治疗
摘要：尽管科学研究带来了显着的结果，但乳腺癌（BC）仍然代表了女性死亡的第二大主要原因。雌激素受体阳性（ER+）BC占大多数被诊断的BC，强调了雌激素信号传导的破坏，作为第一线治疗的靶标。目前通过抑制芳香酶（AR）酶或调节雌激素受体（ER）α来实现此目标。一种有吸引力的策略，用于削减卑诗省和减少副作用和抵抗问题，可能在于设计能够同时靶向AR和ER的多功能化合物的设计。在本文中，适当地修饰了先前报道的与Avonoid相关的有效AR抑制剂，目的是靶向ERα。结果，出现了均衡衍生物3b和4a，并具有均衡的亚摩尔摩尔双重作用化合物。然后进行了广泛的计算研究，以了解与两个靶标建立的最佳化合物的见解。这项研究强调了从单目标化合物转换为平衡的双作用剂的可行性，确定多目标方法可能代表了抵消ER+ BC的有效治疗选择。Homoiso avone Core是一种有价值的自然风格的脚手架，用于设计多功能化合物。
SERD：靶向蛋白质降解的案例研究
乳腺癌仍然是女性中最常见的癌症，约占全球新病例的 25% 和癌症死亡率的 16%。1 乳腺癌是一种高度异质性的疾病，其特征是不同的免疫组织化学生物标志物、风险因素、临床结果和治疗反应。2 在临床分子亚型中，70-80% 为雌激素受体 α (ERα) 阳性，并且依赖于 ERα 信号传导来促进肿瘤的生长和进展。3 内分泌疗法是早期 ERα 阳性乳腺癌的标准治疗方法，其作用是抑制雌激素生物合成（例如芳香化酶抑制剂，AI）4 或与 ERα 竞争性结合（例如选择性 ER 调节剂，SERM）。5 然而，由于其部分 ERα 激动作用，长期使用先锋 SERM 他莫昔芬（1，图 1）治疗会促进子宫内膜癌和血栓栓塞性疾病。 6 第二代 SERM，包括雷洛昔芬 ( 3 ) 和拉索昔芬 ( 4 )，表现出子宫增生活性降低，但均未证明对晚期疾病有效。 7 此外，疾病复发和耐药性通常发生在多达 30-50% 的患者中，这限制了上述药物的使用，并对晚期转移性乳腺癌的最佳临床管理构成了重大挑战