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利用抗寄生虫药物针对肿瘤缺氧和线粒体代谢来改善高级别胶质瘤的放射反应
高级别胶质瘤 (HGG)，包括胶质母细胞瘤和弥漫性内在性脑桥胶质瘤，是最致命的脑肿瘤之一。这些肿瘤的预后很差，平均生存期不到 15 个月。几十年来，放射疗法一直是治疗 HGG 的主要手段；然而，明显的放射抗性是放射治疗成功的主要障碍。在此，肿瘤缺氧被认为是 HGG 放射抗性的重要因素，因为氧合对于放射治疗的效果至关重要。缺氧通过上调缺氧诱导因子 (HIF) 在所有实体肿瘤（包括 HGG）的侵袭性和抗性表型中起着根本性的作用，这些因子会刺激在缺氧应激下负责癌症存活的重要酶。由于目前针对肿瘤缺氧的尝试主要集中在通过降低耗氧率 (OCR) 来减少肿瘤细胞的耗氧量，因此实现这一目标的一个有吸引力的策略是抑制线粒体的氧化磷酸化，因为它可以降低 OCR 并增加氧合，从而可以改善 HGG 的辐射反应。这种方法还有助于消灭放射抗性的神经胶质瘤干细胞 (GSC)，因为它们主要依靠线粒体代谢来生存。在这里，我们强调了重新利用抗寄生虫药物来消除肿瘤缺氧并诱导 GSC 凋亡的潜力。目前的文献提供了令人信服的证据表明，这些药物（阿托伐醌、伊维菌素、氯胍、甲氟喹和奎纳克林）可以通过抑制线粒体代谢和肿瘤缺氧以及诱导 DNA 损伤等机制有效对抗癌症。因此，将这些药物与放射疗法相结合可能会增强 HGG 的放射敏感性。据报道，这些药物对胶质母细胞瘤的疗效及其穿透血脑屏障的能力为这些药物用于 HGG 治疗的良好结果和临床转化提供了进一步的支持。
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤
PCC/PGL 是最具遗传性的肿瘤之一（详见 12–14），与 PCC/PGL 相关的种系突变存在于神经纤维瘤病 (NF-1)、多发性内分泌肿瘤 (MEN2a 和 MEN2b)、von Hippel–Lindau (VHL) 和家族性 PGL 综合征中。3 此外，发现大约 30% 的 PCC/PGL 散发病例含有已知的基因突变。早期对 PCC/PGL 肿瘤的分析集中在 MEN2A 和 MEN2B 综合征上。事实上，历史和基因分析证实，第一例报告的 PCC 是在患有 MEN2A 的患者中描述的。15,16 MEN2A 患者也表现为髓样甲状腺癌和甲状旁腺功能亢进症。与 MEN2A 患者类似，MEN2B 综合征患者也会患上 PCC 和髓样甲状腺癌；然而，他们没有患甲状旁腺功能亢进，而是患上了神经瘤（详见 17）。NF-1 患者除了神经纤维瘤外，还被确诊患有胰腺囊肿、胰腺囊肿、血管瘤和肾细胞癌。19
向胶质瘤动脉内输送米托蒽醌的安全性、可行性和优化
摘要 米托蒽醌是一种高细胞毒性抗肿瘤药物，然而，它对血脑屏障的穿透性差，限制了它在治疗脑癌中的作用。我们假设动脉内 (IA) 输送米托蒽醌可能会增强其在大脑区域沉积的能力，从而扩大其作为脑肿瘤治疗剂的潜力。在本研究中，我们评估了米托蒽醌在啮齿动物模型中输送到大脑特别是神经胶质瘤的剂量反应特性以及可行性和安全性。我们表明，与没有低灌注的静脉内和 IA 输送相比，利用动脉内瞬时脑灌注不足 (IA-TCH) 技术进行输送优化有助于实现最高的峰脑和终脑药物浓度。此外，我们观察到通过 IA-TCH 方法输送时米托蒽醌有显著的肿瘤特异性摄取。未观察到米托蒽醌的 IA-TCH 输送的不良反应。 IA-TCH 方法已被证明是一种安全、可耐受且可行的将米托蒽醌输送至测试的胶质瘤模型中的肿瘤的策略。有必要进行进一步研究以确定 IA-TCH 输送米托蒽醌是否产生临床相关益处。
胶质瘤综合分子分析结果...
背景：神经胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤类型，其潜在的分子异质性导致不同的治疗反应。我们的回顾性研究旨在从大量神经胶质瘤患者中探究生物标志物，以确定具有治疗意义的改变。方法：采用多平台方法分析了 871 个神经胶质瘤肿瘤样本（79％ 为 WHO IV 级胶质母细胞瘤，GBM），包括测序、IHC、FISH/CISH 和甲基化检测，以研究可操作的生物标志物异常。对整个患者队列和患者分子亚组进行了回顾性数据分析。结果：在 871 个患者样本中发现 27 个基因发生突变。观察到神经胶质瘤中常见的 TP53（39%）、IDH1（22%）、PTEN（13%）和以前未报告的突变，包括 JAK3、SMO 和 ABL1。37% 的病例发生 2 个或更多基因的共同突变。 TP53 突变提示遗传不稳定性，且常与其他并发突变相关（p=0.0006）。IDH1 突变与 MGMT 启动子甲基化、TS、RRM1 和 TOP2A 低表达相关（p 从 <0.0001 到 0.0036），提示对替莫唑胺、氟嘧啶、吉西他滨和依托泊苷的反应不同。IDH1 突变也与 TP53 突变相关；而野生型 IDH1 与 PTEN 突变相关（p=0.0309），且与 EGFR 突变有一定关联（p=0.0543）。在将 GBM 与 II/III 级胶质瘤进行比较时，还观察到 IHC、FISH 和测序得出的不同生物标志物谱，提示 GBM 的生物学特性不同，因此治疗意义也不同。对 20 名 GBM 患者进行了治疗前后分析（正在进行比较分析）。结论：多平台分析显示，胶质瘤表现出高度的分子异质性。IDH1 突变可识别对治疗剂反应不同的患者的分子亚群；而 TP53 突变则表明遗传不稳定性增加。这些结果凸显了分析在考虑胶质瘤患者的治疗方案时的好处。背景