Havecht 11,Mark Clement 1,Alain Tedgui 7和Air Oufella 7,Tian X Zhao 1,功绩10
适合人群:对癌症免疫疗法研究感兴趣且已完成高水平免疫学、细胞与分子生物学、微生物学和生物化学等本科课程的学生均可申请。欢迎拥有理学学士、生物医学学士、生物技术学士或相关学位的学生。希望有研究环境经验,但并非必要条件。理想候选人应专注、注重细节,并具有强大的分子生物学或免疫学背景。
dha是视网膜中最丰富的omega-3脂肪酸,约占其omega-3含量的93%。一起,DHA和ARA在怀孕期间和婴儿期有效水平提供时对视觉发展产生积极影响。14,但对于过早出生的婴儿,并非总是有可能在出生前获得这些营养所需的摄入量。实际上,研究表明,前婴儿的DHA和ARA水平较低,这增加了出现早产性视网膜病变的风险(ROP),这是由于视网膜中血管异常发育引起的眼科疾病。15虽然很少见,但严重的ROP可能会对发展这种疾病的婴儿产生终身影响。然而,研究表明,补充DHA和ARA可以有效地将严重ROP的风险降低50%,这表明这些营养素具有确保生活中最佳开始的难以置信的潜力。16 3
单基因血液病是全球最常见的遗传性疾病之一。这些疾病导致严重的儿童和成人发病率,有些甚至会导致出生前死亡。新型体外造血干细胞 (HSC) 基因编辑疗法有望改变治疗格局,但并非没有潜在的局限性。体内基因编辑疗法为这些疾病提供了一种潜在更安全、更易于获得的治疗方法,但由于缺乏针对 HSC 的递送载体而受到阻碍,而 HSC 位于难以接近的骨髓微环境内。在这里,我们提出,可以通过利用胎儿发育过程中易于接近的肝脏中的 HSC 来克服这种生物障碍。为了促进基因编辑货物向胎儿 HSC 的递送,我们开发了一种可电离的脂质纳米颗粒 (LNP) 平台,靶向 HSC 表面的 CD45 受体。在体外验证靶向 LNP 通过 CD45 特异性机制改善信使核糖核酸 (mRNA) 向造血谱系细胞的递送后,我们证明该平台在多种小鼠模型中介导体内安全、有效和长期的 HSC 基因调节。我们进一步在体外优化了该 LNP 平台,以封装和递送基于 CRISPR 的核酸货物。最后,我们表明,优化和靶向的 LNP 在单次宫内静脉注射后增强了胎儿 HSC 中概念验证位点的基因编辑。通过在胎儿发育期间体内靶向 HSC,我们系统优化的靶向编辑机制 (STEM) LNP 可能提供一种可转化的策略来治疗出生前的单基因血液疾病。
al。,2011; Zhang等,2012),红细胞分化(Cai等,2015,Tatsumi等,2011),328
脂质纳米粒子 (LNP) 已成功进入临床,用于递送基于 mRNA 和 siRNA 的治疗方法,最近又被用作 COVID-19 疫苗。然而,人们对其在体内的行为,特别是细胞靶向性缺乏了解。LNP 的向性部分基于内源性蛋白质对粒子表面的粘附。这种蛋白质形成所谓的冠,可以改变这些粒子的循环时间、生物分布和细胞摄取等。反过来,这种蛋白质冠的形成取决于纳米粒子的特性(例如大小、电荷、表面化学和疏水性)以及它所来源的生物环境。由于基因治疗有可能针对几乎任何疾病,因此人们正在考虑除静脉途径之外的其他给药部位,从而产生组织特异性蛋白质冠。对于神经系统疾病,颅内注射 LNPs 会产生脑脊液衍生的蛋白质冠,与静脉注射相比,这可能会改变脂质纳米颗粒的性质。在这里,我们在体外研究了临床相关的 LNP 制剂中血浆和脑脊液衍生的蛋白质冠之间的差异。蛋白质分析表明,在人脑脊液中孵育的 LNPs (C-LNPs) 产生的蛋白质冠组成与在血浆中孵育的 LNPs (P-LNPs) 不同。脂蛋白作为一个整体,特别是载脂蛋白 E,在 C-LNPs 上占总蛋白质冠的百分比高于 P-LNPs。这导致与 P-LNPs 相比,C-LNPs 的细胞摄取有所改善,无论细胞来源如何。重要的是,更高的 LNP 摄取量并不直接转化为更有效的货物输送,强调有必要进一步评估此类机制。这些发现表明,生物流体特异性蛋白质冠会改变 LNP 的功能,这表明给药部位可能会影响 LNP 在体内的功效,并且需要在配方开发过程中加以考虑。
摘要:在各种 mRNA 载体系统中,脂质纳米粒子 (LNP) 脱颖而出,成为临床上最先进的载体系统。虽然目前 mRNA/LNP 疗法的临床试验主要针对肝脏疾病,但 mRNA 疗法的潜力远远超出了尚未揭示的范围。为了充分发挥 mRNA 疗法的潜力,迫切需要开发能够靶向肝外器官的安全有效的 LNP 系统。在这里,我们报告了用于将 mRNA 系统性递送到肺部的锍脂质纳米粒子 (sLNP) 的开发。在小鼠静脉注射后,sLNP 有效且特异性地将 mRNA 递送到肺部。没有证据表明 sLNP 会引起肺部和全身炎症或主要器官毒性。我们的研究结果表明,新开发的肺特异性 sLNP 平台既安全又有效。它对于推动开发用于治疗肺部相关疾病和病症的新型 mRNA 疗法具有巨大前景。关键词:锍脂质纳米颗粒、mRNA 递送、肺靶向、肺内皮、基因组工程
线粒体是细胞能量代谢和主要信号中心的联系,可将内部和没有细胞内部信息整合到实现细胞功能的主要信号中心。mito-Chondria携带一个独特的多倍体基因组线粒体DNA(mtDNA),该基因组编码能量生产所需的呼吸链成分。mtDNA突变和延伸与人类的肥胖和代谢综合征有关。在细胞和亚细胞水平上,mtDNA合成由与脂质转移的膜接触位点协调,将基因组维持到脂质储存和稳态。在这里,我们研究了mtDNA与脂质流通性的关系,脂毒性对mtDNA完整性的影响以及在原发性mtDNA疾病中如何破坏脂质代谢。
未通过同行评审认证)是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本的版权持有人(该版本发布于2024年7月19日。; https://doi.org/10.1101/2024.07.18.604193 doi:biorxiv Preprint
Access Microbiology 是一个开放的研究平台。预印本、同行评审报告和编辑决定可在本文的在线版本中找到。收到日期:2023 年 10 月 11 日;接受日期:2024 年 6 月 26 日;发布日期:2024 年 7 月 17 日作者隶属关系:1 美国陆军作战能力发展司令部化学生物中心,8908 Guard St. E3831,Gunpowder,MD 21010,美国;2 Excet Inc. 6225 Brandon Ave #360,Springfield,VA 22150,美国。*通信:Nathan D. McDonald,Nathan.d.mcdonald5.civ@army.mil 关键词:CRISPR-Cas9;基因组工程;脂质 A;脂多糖。缩写:KDO,3-脱氧-d-甘露-辛-2-乌洛索;LOS,脂寡糖;LPS,脂多糖;PAM,原间隔区相邻基序。本文的在线版本提供了两个补充图。000723.v3