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精准医疗时代转移性结直肠癌的临床管理
摘要：结直肠癌 (CRC) 约占所有癌症的 10%，是导致癌症死亡的第二大原因。约 20% 的患者最初临床表现为转移性 CRC (mCRC)。此外，多达 50% 的局部性疾病患者最终会出现转移。对这些患者进行适当的临床管理仍然是一个具有挑战性的医学问题。人们付出了巨大努力来揭示 mCRC 的分子图谱。这已导致确定了几个可用于药物治疗的肿瘤分子靶点，目的是为每位患者开发个性化治疗。本综述总结了精准医疗新时代 mCRC 患者临床管理的改进。事实上，尽管分子分层并不能完全代表这种疾病的复杂性，但目前 mCRC 治疗算法所基于的分子分层是朝着临床信息丰富的遗传分析迈出的第一步，可用于实施更有效的治疗方法。这已导致 mCRC 疾病控制和患者生存率在临床上显著提高。转移性结直肠癌临床管理的下一步将是整合对肿瘤基因变异、肿瘤和微环境基因和蛋白质表达谱、宿主免疫能力以及由此产生的动态变化的全面了解，为每位患者提供基于精准医疗的持续护理。这种方法可以识别出个体预后和预测参数，从而帮助临床医生为每位转移性结直肠癌患者在整个疾病过程中选择最合适的治疗方案。CA Cancer J Clin。2022；72：000-000。
一项 Ib 期开放标签、多中心研究，探讨 TLR9 激活剂 pixatimod 与 nivolumab 联合治疗微卫星稳定的转移性结直肠癌、转移性胰腺导管腺癌和其他实体肿瘤患者
摘要 背景 Pixatimod 是 Toll 样受体 9 通路的独特激活剂。这项 I 期试验评估了 pixatimod 和 PD-1 抑制剂 nivolumab 在免疫冷性癌症中的安全性、有效性和药效学。方法对微卫星稳定性转移性结直肠癌 (MSS mCRC) 和转移性胰腺导管腺癌 (mPDAC) 扩展队列进行 3+3 剂量递增。参与者每周接受一次 pixatimod 以 1 小时静脉输注，并每 2 周接受一次 nivolumab。目标包括评估安全性、抗肿瘤活性、药效学和药代动力学特征。结果 58 名参与者开始治疗。pixatimod 的最大耐受剂量为 25 毫克与 240 毫克 nivolumab 联合使用，后者用于研究的扩展阶段。 12 名参与者（21%）报告了 21 起 3-5 级治疗相关不良事件；一名接受 50 毫克 pixatimod/nivolumab 治疗的参与者出现了治疗相关的 5 级 AE。MSS mCRC 队列（n=33）中的 3/4 级发生率为 12%。mPDAC 队列（n=18）中没有反应者。在 MSS mCRC 队列中，25 名参与者可评估（初始基线后评估扫描 > 6 周）；其中，三名参与者已确认部分缓解 (PR)，八名参与者病情稳定 (SD) 至少 9 周。临床益处 (PR+SD) 与较低的全免疫炎症值和血浆 IL-6 相关，但与 IP-10 和 IP-10/IL-8 比率增加相关。在一位 MSS mCRC 患者中，PR 为最佳反应，治疗后 5 周，T 细胞、树突状细胞和 NK 细胞（程度较小）的浸润明显增加。结论 Pixatimod 25 mg 与 nivolumab 联合使用耐受性良好。MSS mCRC 的疗效信号和药效学变化值得进一步研究。试验注册号 NCT05061017。
设计、开发和潜力
摘要：结直肠癌 (CRC) 是一种常见且致命的癌症，尽管筛查和化疗取得了进展，但转移性 CRC (mCRC) 往往会导致不良预后。针对血管内皮生长因子 (VEGF) 通路的抗血管生成药物已成为 mCRC 治疗中必不可少的药物。VEGF 抑制剂贝伐单抗是这种情况下使用的第一个药物。然而，耐药性促使人们开发了更具选择性的抑制剂，例如呋喹替尼，一种针对 VEGFR-1、-2 和 -3 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。呋喹替尼在临床试验中显示出良好的前景，尤其是用于三线 mCRC 治疗。中国的 III 期 FRESCO 试验证明了其疗效，与安慰剂相比，总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 显著改善，高血压和手足皮肤反应等安全问题也易于控制。FRESCO-2 试验将这些发现扩展到欧洲和北美人群，导致 FDA 最近批准用于先前接受过治疗的 mCRC 患者。呋喹替尼的药效学特征包括对 VEGFR、血管生成和淋巴管生成的强效抑制。它与化疗和免疫检查点抑制剂 (ICI) 等其他治疗方法联合使用时表现出协同作用。当前的研究重点是探索呋喹替尼与 ICI（如 PD-1 抑制剂）的联合使用，以提高治疗效果，尤其是在微卫星稳定 (MSS) CRC 中。正在进行的试验正在研究呋喹替尼与其他疗法联合使用的潜力及其在早期治疗中的应用。虽然前景光明，但仍需要进一步研究以优化其在治疗中的地位并确定预测性生物标志物以更好地选择患者。关键词：呋喹替尼、血管生成、VEGF 抑制剂、难治性 mCRC、三线
双重阻断的抗肿瘤功效与Encorafenib s ...
摘要◥目的：encorafenibþcetuximab（EÞC）是化学杂志BRAF V600E转移性结直肠癌（MCRC）的有效治疗选择。但是，需要改善这种分子靶向疗法的效率，并评估适用于MCRC患者未经治疗的BRAF V600E的方案。实验设计：我们使用BRAF V600E MCRC肿瘤异种移植物进行了一系列体内研究。小鼠被随机地接受5-氟尿嘧啶（5-FU），伊立替康或奥沙利铂治疗方案（folfiri或folfox），（eÞC）或组合。患者接受了长期治疗，直到疾病进展为止，并采用用于模仿维持疗法的疾病策略。转换变化。结果：与二线相比，folfiri或eÞC的抗肿瘤活性是第一线治疗，并且在细胞毒性方案和靶向
蛋白质组学揭示 EPHA2 是获得性西妥昔单抗耐药结直肠癌细胞系的潜在新型治疗靶点
摘要背景在转移性结直肠癌 (mCRC) 中，对抗 EGFR 靶向单克隆抗体（如西妥昔单抗 (CET)）的获得性耐药性通常是由激活 RAS 基因 KRAS 或 NRAS 的改变引起的。迄今为止，还没有出现有效的后续治疗方案来治疗这种耐药情况下的 mCRC。方法为了发现二线靶向治疗的潜在靶点，我们使用质谱蛋白质组学来阐明在已建立的获得性 KRAS 相关 CET 耐药细胞模型中的激酶组重编程。结果这种 CET 耐药性通过激酶组的显著变化来反映，其中大多数变化在每个细胞系中都是独特的。有趣的是，所有研究的耐药细胞系都显示出 Ephrin A 型受体 2 (EPHA2) 的上调，这是一种众所周知的进展特征驱动因素。预期的耐药细胞系表现出迁移增加（p < 0.01），而通过使用 RNA 干扰 (RNAi)（p < 0.001）、ephrin-A1 刺激（p < 0.001）、达沙替尼（p < 0.01）或抗 EPHA2 抗体治疗（p < 0.001）靶向 EPHA2 信号轴可显着降低迁移率，从而确定它是获得性 CET 耐药的 mCRC 中的可操作靶点。结论这些结果突出了 EPHA2 及其在具有 KRAS 基因突变的获得性 CET 耐药的 mCRC 中的作用，并支持将其用作未来精准医疗疗法开发的潜在可操作靶点。
年度健康检查中的问题（人码头系统...
然而，耐药性和疾病进展仍然不可避免，许多MCRC患者（一线和二线治疗失败，都需要接受第三线治疗。中国诊断和治疗规格中推荐的三线药物主要包括雷莫非尼和弗鲁奎替尼（5）。再丙替尼是批准用于MCRC治疗的第一个小分子多红酶抑制剂（6）。与接受安慰剂的人相比，在亚洲进行的大型III期随机对照研究（7）在高级MCRC患者中表现出明显的OS益处，这些患者接受了第三次接受雷治疗的治疗，而接受安慰剂的患者为8.8个月，中间是中间的进展生存率（MPFS）为3.2个月，为3.2个月。雷莫非尼是各种激酶的小分子抑制剂。恢复可以通过抑制新血管形成（例如VEGFR1-3，FGFR1-2和PDGFRα /β），抑制肿瘤细胞增殖和迁移（例如KIT，RET和RAF），并改善Microenvrironment（CSSfrironment（CSSfrironment）（CSSfrironment）（CSSfrironment）（CSSfrironment）（CSSfrironment（Csfrironment），可以通过抑制肿瘤血管标准化。 此外，通过调节免疫细胞功能的系统炎症改善是雷莫非尼的几种潜在治疗机制之一（8,9）。可以通过抑制肿瘤血管标准化。此外，通过调节免疫细胞功能的系统炎症改善是雷莫非尼的几种潜在治疗机制之一（8,9）。
bevacizumab的原始文章效果与先...
摘要：背景：研究贝伐单抗与化学疗法对转移反应率的影响，转移性结直肠癌患者（MCRC）的生存时间，并发症的发生率以及贝伐单抗对MCRC的疗效和安全性。方法：在87例MCRC患者中，未经贝伐单抗（对照组，CG）和45例治疗42例，用贝伐单抗治疗（观察组，OG）。基线特征，转移的可分离性，生活质量（QOL）以及短期和长期治愈效应，以评估两组的治疗计划的安全性。结果：在治疗6个月后，CG的总反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为28.57％和59.52％，而OG的ORR和DCR分别为48.89％和86.67％（p <0.05）。OG中转移的可分离性率从8.89％的预处理增加到治疗后40.00％，而CG中转移的转移率从11.90％的预处理增加到治疗后的23.81％。在OG中，中位生存时间为23.0（范围为19.7-26.3）月，中位无进展生存期（PFS）为11.0（范围为9.4-12.6）月。这些结果都优于CG的结果，分别为14.0（范围为12.6-15.4）和6.0（范围为4.9-7.2）月。结论：贝伐单抗与一线化学疗法结合可以显着延长生存率和PFS，改善QOL，提高转移的切除率，并改善MCRC患者的Sur Vival结果。
突变型结直肠癌
摘要 ◥ 目的：恩科拉非尼 + 西妥昔单抗 (E + C) 是治疗化疗难治性 BRAF V600E 转移性结直肠癌 (mCRC) 的有效选择。然而，有必要提高这种分子靶向治疗的疗效，并评估适合未治疗的 BRAF V600E mCRC 患者的方案。实验设计：我们使用 BRAF V600E mCRC 肿瘤异种移植进行了一系列体内研究。小鼠随机接受 5-氟尿嘧啶 (5-FU)、伊立替康或奥沙利铂方案 (FOLFIRI 或 FOLFOX)、(E + C) 或组合治疗。患者接受长期治疗直至病情进展，并使用降级策略模拟维持治疗。评估了细胞毒化疗或靶向治疗进展后的转录组变化。结果：FOLFIRI 或 E + C 作为一线治疗的抗肿瘤活性优于二线治疗，细胞毒性方案和靶向治疗之间存在部分交叉耐药性。
引用本文：Rachiglio AM、Sacco A、Forgione L、Esposito C、Chicchinelli N、Normanno N。临床人体中的结直肠癌基因组生物标志物
结直肠癌 (CRC) 是一种异质性疾病，不同的基因变异在其发病机制和进展中发挥作用，并为治疗干预提供了潜力。转移性 CRC (mCRC) 的预测性生物标志物研究主要集中于鉴定对抗表皮生长因子受体单克隆抗体有反应或耐药性的生物标志物。在这方面，国际指南建议仅对 mCRC 患者进行 KRAS 、 NRAS 和 BRAF 突变以及微卫星不稳定性检测。然而，新检测方法的使用引发了与这些生物标志物相关的问题，例如亚克隆 RAS 突变的存在或罕见的非 V600 BRAF 变体的临床解释。此外，最近的研究还发现了许多新型生物标志物，包括 ERBB2 的扩增、ERBB2、MAP2K1 和 NF1 的突变以及 ALK、ROS1、NTRK 和 RET 的重排。 POLE 突变和肿瘤突变负荷水平也似乎是 CRC 免疫疗法反应的可能生物标志物。最后，基于基因表达谱的 CRC 共识分子亚型分类具有预后和预测意义。为了提高 mCRC 患者的精准/个性化医疗，在未来的某一天，整合所有这些信息可能是必要的。
结合MEK和SRC抑制剂治疗结直肠癌的抑制剂表现出在体外的功效提高，但在体内
转移性结直肠癌（MCRC）是美国癌症死亡的第二大原因。超过50％的致癌驱动器RAS（KRAS或NRA）的MCRC港口突变患者。由于直接瞄准RA的大多数突变是技术上具有挑战性的，因此研究人员专注于目标MEK，这是RAS的下游介质。但是，将MEK作为单药治疗的目标是MCRC患者无效。我们假设将MEK抑制剂与其他药物相结合可以增强MEK靶向MCRC的疗效。无偏见的高通量筛选（HTS）被形成，以识别提高MEK抑制剂功效的药物。使用MEK抑制剂Trametinib用KRAS突变的CRC细胞作为“骨链”，并在美国食品药品监督管理局批准或在临床试验中批准了两个“临床准备就绪”化合物文库。hts表明，SRC抑制剂dasatinib和Trametinib的组合在体外CRC细胞中是协同的（MTT和菌落形成测定）。使用荧光激活的细胞分选，逆相蛋白阵列或蛋白质印迹分析细胞增殖和凋亡的标志物，与多个CRC细胞系中的单个药物相比，当靶向SRC和MEK时，靶向SRC和MEK时，细胞增殖降低和细胞死亡增加。然而，与单独的曲敏替尼相比，与人类使用的剂量相当于人类剂量的小鼠的剂量和剂量的剂量相结合的小鼠抗肿瘤活性，将剂量显着增强了抗肿瘤活性。这些结果强调了使用临床相关剂量作为将体外发现转化为诊所的先决条件进行仔细的临床前验证研究的重要性。