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黑色素瘤的免疫治疗：进展、缺陷和未来前景
皮肤黑色素瘤是最致命和最具侵袭性的皮肤癌，因为它具有很强的转移能力。在过去的几十年里，随着靶向治疗和免疫治疗的出现，这种恶性肿瘤的治疗经历了一场重大革命，极大地改善了患者的生活质量和生存率。然而，由于副作用的存在和耐药机制的发展，反应率仍然不令人满意。在这种情况下，肿瘤微环境已成为影响免疫治疗反应性和疗效的一个因素，对其与免疫系统相互作用的研究提供了新的有希望的临床策略。本综述简要概述了目前可用的黑色素瘤免疫治疗策略，分析了积极的方面和需要进一步改进的方面。事实上，更好地了解黑色素瘤细胞免疫逃避所涉及的机制，特别关注肿瘤微环境的作用，可以为改进目前的治疗方法和识别新的预测生物标志物提供基础。
tebentafusp-tebn，用于不可分离
• The HLA must be tested on the blood • Tebentafusp-Tebn is administered under prolonged observation, generally for the first 3 doses • premedication can be taken into consideration during the initial doses, but often it is not necessary subsequently • Most of the side effects occurs during the initial doses and it is not probable that it leads to the suspension • CRS manifests itself in most patients;发烧通常是第一个信号•皮肤毒性（例如皮疹）在初始剂量中也更为常见，并且通常会随着时间的流逝而改善•由于低血压的风险，请考虑纠正>的皮质类固醇剂量的可能性。
推进黑色素瘤的免疫疗法：单细胞分析在识别预测生物标志物
黑色素瘤是由黑色素细胞引起的恶性皮肤癌，表现出快速转移和高死亡率，尤其是在晚期阶段。当前的治疗方式（包括手术，放射线和免疫疗法）提供了有限的成功，使用免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫疗法是最有前途的。但是，高死亡率强调了迫切需要强大的，无创的生物标志物来预测患者对辅助疗法的反应。黑色素瘤的免疫微环境包括各种免疫细胞，影响肿瘤的生长和免疫反应。黑色素瘤细胞采用多种机制来进行免疫逃逸，包括免疫识别和上皮 - 间质转变（EMT）的缺陷，它们共同影响了治疗效果。单细胞分析技术，例如单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ），已彻底改变了对肿瘤异质性和免疫微环境动力学的理解。这些技术促进了稀有细胞群体，共表达模式和调节网络的识别，从而深入了解肿瘤进展，免疫反应和耐药性。在黑色素瘤的生物标志物发现领域，单细胞分析表现出显着的潜力。它有助于揭示细胞组成，基因方纤维和新颖的标记，从而提高诊断，治疗和预后。此外，通过单细胞分析鉴定出与肿瘤相关的抗体以及特定的遗传和细胞标记，将其作为预测生物标志物的希望。尽管有这些进步，但诸如RNA-蛋白质表达差异和肿瘤异质性等挑战持续存在，因此需要进一步研究。尽管如此，单细胞分析仍然是阐明治疗反应和抗药性的机制的强大工具，最终有助于开发个性化的黑色素瘤疗法并改善患者结果。
文章通过诱导ACT
肿瘤微环境的免疫抑制是有助于肿瘤进展和免疫疗法抗性的关键因素。启动肿瘤免疫微环境（时间）已成为改善癌症免疫疗法效率的有前途的策略。在这项研究中，我们研究了非毒性射频辐射（RFR）暴露对肿瘤进展和时间表型的影响，以及在肺转移性黑色素瘤模型（PMM）模型中PD-1阻滞的抗肿瘤潜力。PMM的小鼠模型是通过尾静脉注射B16F10细胞建立的。 从注射后的第3天开始，将小鼠以平均特定的吸收率为9.7 W/kg，每天1小时，持续14天。 RFR暴露后，收集肺组织，并提取RNA进行转录组测序。分离PMM - 纤维化免疫细胞进行单细胞RNA-seq分析。 我们表明，RFR暴露显着阻碍了PMM进展，并通过改变肿瘤 - 纤维编织免疫细胞的比例和转录表现，并伴随着PMM的重塑时间。 rfr暴露增加了肿瘤 - 纤维化CD8 + T细胞的激活和细胞毒性特征，尤其是在早期激活子集中，具有与T细胞细胞毒性相关的上调基因。 CD8 + T细胞中RFR暴露在PD-1检查点途径上调。 RFR暴露还增加了NK细胞亚群，并在PMM中具有增加的细胞毒性特征。 rfr暴露增强了肿瘤 - 纤维纤维CD8 + T细胞和NK细胞的效应子功能，从而证明了细胞毒性分子的表达增加。PMM的小鼠模型是通过尾静脉注射B16F10细胞建立的。从注射后的第3天开始，将小鼠以平均特定的吸收率为9.7 W/kg，每天1小时，持续14天。RFR暴露后，收集肺组织，并提取RNA进行转录组测序。分离PMM - 纤维化免疫细胞进行单细胞RNA-seq分析。我们表明，RFR暴露显着阻碍了PMM进展，并通过改变肿瘤 - 纤维编织免疫细胞的比例和转录表现，并伴随着PMM的重塑时间。rfr暴露增加了肿瘤 - 纤维化CD8 + T细胞的激活和细胞毒性特征，尤其是在早期激活子集中，具有与T细胞细胞毒性相关的上调基因。CD8 + T细胞中RFR暴露在PD-1检查点途径上调。RFR暴露还增加了NK细胞亚群，并在PMM中具有增加的细胞毒性特征。rfr暴露增强了肿瘤 - 纤维纤维CD8 + T细胞和NK细胞的效应子功能，从而证明了细胞毒性分子的表达增加。RFR激活的CD8 + T细胞和NK细胞介导 RFR诱导的PMM生长抑制作用。 我们得出的结论是，非侵入性RFR暴露会诱导时间的抗肿瘤重塑，从而导致抑制肿瘤进展，这为时间启动和潜在的与癌症免疫疗法结合提供了有希望的新型策略。RFR诱导的PMM生长抑制作用。我们得出的结论是，非侵入性RFR暴露会诱导时间的抗肿瘤重塑，从而导致抑制肿瘤进展，这为时间启动和潜在的与癌症免疫疗法结合提供了有希望的新型策略。
黑色素瘤和肺癌中的睾丸抗原表达
摘要癌症/睾丸抗原（CTA）在黑色素瘤和肺癌中广泛表达，成为这些恶性肿瘤中疫苗接种策略和基于T细胞的疗法的有希望的靶标。尽管认识到肿瘤内异质性对免疫疗法的临床反应的基本影响，但我们对CTA表达中肿瘤内异质性的理解仍然有限。我们采用单细胞mRNA测序来描述临床衍生的黑色素瘤和肺癌样品中癌细胞的CTA表达谱。我们的发现显示了CTA表达中高度的肿瘤内转录异质性。在黑色素瘤中，每个细胞都表达至少一个CTA。 但是，大多数单独的CTA，包括广泛使用的治疗靶标NY-ESO-1和MAGE，都局限于细胞的亚群，并在其表达中不协调，从而导致具有不同CTA谱的癌细胞的镶嵌物。 但是，观察到协调的表达主要在高度结构和进化相关的CTA基因中。 重要的是，在黑色素瘤中均匀地表达了CTA的较小子集，包括Prame和Gage和Mage-A家族的几个成员，强调了它们作为治疗靶标的潜力。 在肺癌中还观察到了CTA表达的广泛异质性。 然而，CTA阳性癌细胞的频率明显较低，并且仅在该癌症类型的五个肿瘤之一中鉴定出同质表达的CTA。在黑色素瘤中，每个细胞都表达至少一个CTA。但是，大多数单独的CTA，包括广泛使用的治疗靶标NY-ESO-1和MAGE，都局限于细胞的亚群，并在其表达中不协调，从而导致具有不同CTA谱的癌细胞的镶嵌物。协调的表达主要在高度结构和进化相关的CTA基因中。重要的是，在黑色素瘤中均匀地表达了CTA的较小子集，包括Prame和Gage和Mage-A家族的几个成员，强调了它们作为治疗靶标的潜力。在肺癌中还观察到了CTA表达的广泛异质性。然而，CTA阳性癌细胞的频率明显较低，并且仅在该癌症类型的五个肿瘤之一中鉴定出同质表达的CTA。我们的发现强调了在免疫疗法开发和临床测试中仔细选择CTA目标选择的必要性，并提供了一个合理的框架来识别最有希望的候选人。
AMBRA1水平预测黑色素瘤中对MAPK抑制剂的抗性 生物传感器和生物电子学 全球麻疹流行风险 神经病学和精神病学中精确医学的基础和建筑
黑色素瘤中对有丝分裂原活化蛋白激酶抑制剂（MAPKI）的内在耐药性和耐药性仍然是主要的治疗挑战。在这里，我们表明对MAPKI的抗临床发展与黑色素瘤抑制器自噬的肿瘤表达降低有关，而Beclin 1调节剂1（AMBRA1），AMBRA1的较低表达水平预测对MAPKI治疗的反应较差。功能分析表明，AMBRA1的丧失会诱导表型切换，并通过激活局灶性粘附激酶1（FAK1）来策划细胞外信号 - 调控激酶（ERK） - 独立的抗电阻机制。在体外和体内环境中，具有低AMBRA1表达的黑色素瘤对MAPKI疗法表现出内在的抗药性，但对FAK1抑制的敏感性更高。最后，我们表明，最初的MAPKI-敏感黑色素瘤的抗性快速发展归因于以低AMBRA1表达为特征的先前存在的亚克隆，并且与MAPKI和FAK1抑制剂（FAKI）共同处理可有效防止这些肿瘤中抗性的发展。总而言之，我们的发现强调了AMBRA1表达在预测黑色素瘤对MAPKI的反应并支持Faki克服MAPKI诱导抗性的治疗功效的值。
靶向激酶抑制剂在黑色素瘤治疗中的未来
黑色素瘤是一种人体色素生成细胞的癌症，其发病率正在上升。针对 MAPK 通路激酶的靶向抑制剂已被批准用于治疗 BRAF 突变型转移性皮肤黑色素瘤，并可提高患者的生存率。这些疗法的疗效受耐药性限制，且比免疫检查点抑制更不持久。相反，罕见的黑色素瘤亚型对于晚期疾病的治疗选择很少，而 MAPK 通路靶向药物的抗肿瘤作用极小。尽管如此，靶向激酶抑制剂在黑色素瘤中仍有发展前景：可用于辅助或新辅助治疗等新应用，以及与免疫疗法或其他靶向疗法的新组合。临床前研究继续确定肿瘤依赖性及其相应的可操作药物靶点，为合理的靶向激酶抑制剂组合作为黑色素瘤的个性化医疗方法铺平了道路。© 2022 作者。由 Elsevier Inc. 出版。这是一篇根据 CC BY 许可 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 开放获取的文章。
胰岛素样生长因子 I 型受体抑制剂 IMC-A12 治疗转移性葡萄膜黑色素瘤患者的 II 期研究。
葡萄膜黑色素瘤是一种罕见且侵袭性强的恶性肿瘤，尽管原发性肿瘤得到了有效治疗，但仍有多达一半的患者会发展为转移性疾病。胰岛素样生长因子 I/II 在细胞迁移、增殖和凋亡中起着根本作用。IMC- A12 是一种专门针对胰岛素样生长因子 I 型受体的 mAb，在临床前研究中显示出良好的前景。我们针对转移性葡萄膜黑色素瘤患者进行了一项多中心 II 期研究，每两周静脉注射一次 10 mg/kg IMC-A12，直至病情进展或出现不可接受的毒性。主要终点是客观反应（完全或部分反应的患者比例），次要终点是疾病控制率、无进展生存期和总生存期。共有 18 名患者参加了本研究（10 名男性和 8 名女性），平均年龄。10 名患者（55%）病情稳定，7 名患者（38%）进展，这是最佳总体反应。未观察到部分反应或完全反应；但疾病控制率（定义为完全缓解+部分缓解+病情稳定≥3个月）为50%。中位无进展生存期为3.1个月，中位总生存期为13.8个月。发生过任何级别的不良事件
缬氨酸氨基酰基-TRNA合成酶促进黑色素瘤的耐药性
转移RNA动力学通过调节密码子特异性信使RNA翻译有助于癌症的发展。特定的氨基酰基-TRNA合成酶可以促进或抑制肿瘤发生。在这里我们表明valine氨基酰基-TRNA合成酶（VARS）是密码子偏置翻译重编程的关键参与者，该重编程是由于对靶向（MAPK）疗法在黑色素瘤中的抗性（MAPK）。患者衍生的MAPK治疗耐药性黑色素瘤中的蛋白质组会重新布线，偏向于valine的使用，并且与valine cognate trnas的上调以及VARS的表达和活性相吻合。引人注目的是，VAR敲低重新敏感了MAPK-耐药的患者衍生的黑色素瘤体外和体内。从机械上讲，VARS调节了富含Valine的转录本的使者RNA翻译，其中羟基酰基-COA脱氢酶mRNA编码用于脂肪酸氧化中的关键酶。耐药性黑色素瘤培养物依赖于脂肪酸氧化和羟基乙酰-COA脱氢酶在MAPK治疗后的生存。一起，我们的数据表明，VAR可能代表了治疗耐药性黑色素瘤的有吸引力的治疗靶点。
剂量升级研究基于个性化肽的新抗原疫苗（EVX-01）的转移性黑色素瘤患者
抽象背景新抗原可以通过个性化的肿瘤疫苗作为T细胞介导的抗肿瘤免疫的靶标。我们的临床研究NCT03715985的临时数据表明，在脂质体辅助caf09b中配制的基于个性化肽的新抗原疫苗EVX-01是安全的，并且能够在转移性贝雷诺马瘤患者中引起EVX-01特异性T细胞反应。在这里，我们介绍了研究的剂量提升部分的结果，评估了EVX-01除抗PD-1治疗外的可行性，安全性，有效性和免疫原性。转移性黑色素瘤的方法对抗PD-1治疗的患者在三个同类中接受疫苗剂量增加（双重和四倍）。AI平台先驱选择了肿瘤衍生的新抗原，并用于个性化治疗性癌症肽疫苗EVX-01。疫苗，总共三个腹膜内注射和三次肌肉注射。该研究的主要终点是安全性和耐受性。其他终点是免疫反应，生存和客观响应率。结果，在EVX-01的剂量升级期间未观察到与疫苗相关的严重不良事件，并结合了根据局部准则给出的抗PD-1药剂。两名患者处于第三剂量水平（四倍剂量）的3级毒性，很可能与pembrolizumab有关。 EVX-01诱导所有治疗患者的肽特异性CD4+和/或CD8+T细胞反应，CD4+T细胞为主要反应。两名患者处于第三剂量水平（四倍剂量）的3级毒性，很可能与pembrolizumab有关。EVX-01诱导所有治疗患者的肽特异性CD4+和/或CD8+T细胞反应，CD4+T细胞为主要反应。总体而言，12例患者中有8例具有客观的临床反应（6个部分反应（PR）和2个CR），所有4例患者均为最高剂量水平（1 CR，3个PR）。由IFN-γELISPOT测定法测得的免疫反应的大小与单个肽剂量相关。检测到先锋质量评分与诱导的T细胞免疫原性之间的显着相关性，而更好的CRS与免疫原性EVX-01肽的数量和先锋质量评分相关。