XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemmutation
通过体内超成名的氨基酰基-TRNA合成酶的定向演变
抽象的遗传密码扩展（GCE）已通过实现非经典氨基酸（NCAA）的位点掺入到蛋白质中，已成为生物学的关键工具。GCE的中心是正交氨基酰基-TRNA合成酶（AARS）/tRNA对的开发，其中工程的AARS识别所选的NCAA并将其充电到解码空白密码子的TRNA（例如，琥珀终止密码子）。许多正交的AARS/tRNA对涵盖了广泛的NCAA，这是通过定向进化产生的，但是标准策略通过标准策略的新AARS/TRNA对的演变仍然是一个劳动密集型的过程，通常会产生AARS/TRNA对，并产生副最好的NCAA NCAA INCAA Incorpiesies。在这项研究中，我们提出了一种发展AARS的策略，该策略利用Orthorep来推动其在酵母中的连续超女。我们在8个独立的AARS进化运动中展示了我们的战略，从4个不同的AARS/tRNA父母开始，针对7个不同的NCAA。我们观察到了多种新型AARS的快速演变，能够将13个NCAA的整体范围纳入响应于琥珀色密码子的蛋白质中。一些进化的系统达到了琥珀色密码子指定的NCAA依赖性翻译的效率，可与酵母中有义务密码子指定的天然氨基酸翻译相当。此外，我们发现了一个令人惊讶的AAR，它演变为自我调节自己的表达，以更大程度地依赖NCAA进行翻译。这些发现证明了由Orthorep驱动的AARS进化平台支持GCE技术持续增长的潜力。
rs1137070 同义突变导致小鼠 Maoa 基因转录和翻译减少
单胺氧化酶 A ( MAOA ) EcoRV 多态性 (rs1137070) 是 MAOA 基因内独特的同义突变 (c.1409 T > C)，在 Maoa 基因表达和功能中起着至关重要的作用。本研究旨在探索小鼠 Maoa rs1137070 基因型与 MAOA 基因表达差异之间的关系。携带 rs1137070 CC 基因型的小鼠的 Maoa 表达水平明显较低，与 T 携带者相比的优势比为 2.44。此外，MAOA 的野生型 TT 基因型显示 mRNA 表达升高和半衰期更长。我们还深入研究了基因型之间的显著表达和结构差异。此外，很明显，Maoa 内不同的天冬氨酸同义密码子会影响 MAOA 表达和酶活性，突出了 rs1137070 与 MAOA 之间的关联。为了证实这些发现，双荧光素酶报告基因检测证实了 GAC 比 GAT 结合更有效。相反，同义突变改变了个体小鼠的 Maoa 基因表达。RNA 下拉检测表明，这种改变可能会影响与 RNA 结合蛋白的相互作用。总之，我们的结果表明，同义突变确实可以调节基因表达的下调，从而导致 MAOA 功能发生变化，并可能与神经系统相关疾病有关。
ARX聚丙氨酸突变在人皮质和中间神经元发育中的双重影响
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年9月16日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.01.25.577271 doi：Biorxiv Preprint
使用突变对癌症蛋白组件的突变预测免疫疗法反应
免疫检查点抑制剂已彻底改变了癌症治疗，但许多患者的预后较差。在这里，我们在膀胱和非小细胞肺癌中显示了免疫疗法反应，可以通过将肿瘤突变负担（TMB）的特定蛋白质组件负担来预测。这种方法确定了13个蛋白质组件，而组装级突变负担（AMB）可以预测治疗结果，可以将其组合起来，以有力地将反应者与多个队列中的无反应者分开（例如，76％对37％的Bladder Cancer Cancer 1年生存）。这些结果通过（i）预测组件中的工程干扰来证实，这些干扰调节小鼠的免疫疗法反应，以及（ii）组织化学表明预测的响应者炎症升高。13个组件在DNA损伤检查点，氧化应激或Janus激酶/信号传感器和转录信号的激活剂中具有不同的作用，其中包括突变影响治疗反应的意外基因（例如PIK3CG和FOXP1）。这项研究提供了使用肿瘤细胞生物学来考虑突变对免疫反应的影响的路线图。
转录因子的结构基础ZBTB7A识别DNA的识别和ZBTB7A的影响，在人类急性髓样白血病中出现的体细胞突变
ZBTB7A属于一小部分转录因素，该因子在人类中有三个成员（7a，7b和7c）。他们在氨基端具有BTB/POZ蛋白相互作用结构域，在羧基端具有一个锌 - 纤维DNA结合域。他们控制着各种基因的转录，这些基因在造血，肿瘤发生和元质体（尤其是糖酵解）中具有不同的功能。ZBTB7A结合纤维包含共识g（A / C）CCC基序，在某些情况下以CCCC序列为止。的结构和突变研究表明，DNA特异性接触ZBTB7A的四纤维串联阵列是顺序形成的，是从ZF1 - ZF2结合到G（A / C）CCC（a / c）CCC的结合，然后扩散到ZF3 – ZF4之前的ZF2 - ZF2结合，该ZF3 – ZF4与DNA Backbone和3 0 CCC的结合。在这里，我们研究了在ZBTB7A DNA结合结构域内发生的T（8; 21） - 阳性急性髓样白血病患者中发现的一些突变。我们确定这些突变通常会损害ZBTB7A DNA的结合，最严重的破坏是由ZF1和ZF2突变引起的，而ZF3中的Frameshift突变最少，导致部分错误定位。在ZBTB7A上提供的信息 - DNA相互作用可能适用于ZBTB7B/C，它们在控制主要代谢时与ZBTB7A具有重叠的功能。
人工酶中远端突变的计算引导的工程
需要特定的c c类型的转换类型，这些转换不是天然发生的。5为了利用这些过程中的巨大酶良好的益处，已经设计了人工酶来产生新的催化反应性。6 - 8个促酶，从而产生基本的酶，然后可能会受到定向进化的能力，以实现通常与酶催化相关的高活性和选择性。9,10然而，尽管有明显的进展，但大多数人促酶的催化效率尚未与天然酶相媲美。11迄今为止，使用人工酶的大多数定向进化运动仅针对催化中心近距离的残留物，以直接影响其化学环境。越来越清楚的是，就像天然酶一样，整个蛋白质的12个结构合作也需要与人工酶促进酶进行催化。例如，刘易斯和同事观察到在模型环丙烷化反应中，在引入脱离活性位点的突变后，由人工hodios的模型环化反应提高了对映选择性。13 o s，远端突变的引入产生由蛋白质的先天结构动力学决定的细微结构重排，该结构动力学已在天然酶的进化中被逐渐构成。18,19是Hilvert等人设计的KEMP消除酶HG3.17的局部示例。14,15那些可以间接地通过调节结构动力学的催化活性的残基称为动力学的远端位点或热点。16,17针对定向演化算法中这些热点的16,17可以将构象动力归为催化生产构象，从而导致高度效率高的设计师酶。能够通过开发具有催化能力的构象合奏的速率加速度提高10 8倍。20当前，它们的鉴定阳离子o cen依赖于广泛的分子动力学（MD）模拟，这对工作的吞吐量构成了显着的限制。21尽管最近已经描述了基于机器的新策略并保持了大大减轻计算费用的希望，但对大型培训数据集的需求阻碍了他们在鲜为人知的系统中的应用。为了确定远端突变和远距离网络在人工酶中的作用，我们以23,24的lactocococococcal多药耐药性调节剂（LMRR）为示例，是探讨了以较广泛的新型到Nature Adectivitivitivities量身定制的混杂蛋白SCA效率的示例。该蛋白质属于padr遗传因素的PADR家族，并调节乳酸乳酸菌中LMR操纵子的表达。lMRR的特征是独特的构象thimational质量和结构可塑性25,26，在其大型恐惧孔中引起了宽阔的配体滥交。然后将这些基本酶定向进化，从而导致专业酶显着增加活性和（对映）的选择性。引入各种人工催化部分，金属复合物，27个非典型氨基酸（NCAA），28甚至两者均为29个具有多种新型催化性活性的endow LMRR。但是，迄今为止，迄今为止，定向进化仅集中在孔内的残基上，以优化新创建的活性位点的结构。在这里，我们展示了如何通过利用LMRR的构象动力学来进一步增加这些设计师酶之一的活性。
adagrasib用于先前处理过的KRAS G12C突变 -
对于未经治疗的转移性非质量NSCLC，可以提供pembrolizumab的pembrolizumab，伴有Pemetrexed和Platinum化学疗法（TA683）或Pemetrexed和Platinum化学疗法，而无需PD-L1表达。如果非量子NSCLC在少于50％的肿瘤细胞上表达PD-L1，则可以向人们提供Atezolizumab Plus bevacizumab，carboplatin和paclitaxel（TA584）或Platinum Doublet Chemothapy。如果非量子NSCLC在超过50％的肿瘤细胞上表达PD-L1，则可以提供pembrolizumab（TA531）或atezolizumab（TA705）单一疗法。
循环排列的综合数据库
。cc-by-nc 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权所有，该版本于2024年8月28日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.08.28.610105 doi：Biorxiv Preprint
全基因组测序的遗传多样性，传播动力学和抗药性突变，在西部埃塞俄比亚西部肺外结核病患者中分离出的结核分枝杆菌
结核病（TB）是全球第二大流行的疾病，仅次于冠状病毒病（Covid-19）。全球，2022年，大约有1060万人因结核病生病，反映了2020年增长4.5％。中，有130万人死于结核病，其中包括与人类免疫缺陷病毒（HIV）共同感染的病例（1）。虽然肺结核（PTB）主要影响肺部，但肺外结核病（EPTB）涉及体内其他器官和组织（2）。根据WHO，EPTB占2020年全球新的和复发性结核病病例的16％。在埃塞俄比亚，两种形式的结核病构成了重大的公共卫生威胁，在EPTB案件方面，该国在全球范围内排名第三，超过了许多其他地区观察到的PTB负担（3）。值得注意的是，在2020年，EPTB占埃塞俄比亚报告的病例的30％（4）。
通过蛋白质语言检测圆形排列...
蛋白质圆形排列对于理解蛋白质的进化和功能至关重要。传统的检测方法，基于序列或基于结构的，与准确性和计算效率的斗争，后者也通过将蛋白质视为刚体的限制。使用蛋白质语言模型的PLMCP方法不仅加快了检测过程，而且还提高了识别循环排列的准确性，从而通过确认结构灵活性来对蛋白质研究和工程产生重大贡献。