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2025 HIV-1中耐药性突变的更新
Wensing博士（荷兰大学医学中心）和南非约翰内斯堡Witwatersrand大学的Ezintsha和Ezintsha； Calvez博士，Pierre et Marie Curie大学和法国巴黎的Pitié-Salpêtrière医院；意大利罗马的罗马·托尔加塔大学塞切里尼 - 塞尔伯斯坦博士；巴黎城大学和法国Bichat-Claude Bernard医院Charpentier博士；瑞士苏黎世大学苏黎世大学医院医学院和医学病毒学研究所的Günthard博士；雅各布森女士，国际抗病毒学会 - 美国，加利福尼亚州旧金山； Paredes博士，传染病系和IRSICAIXA，西班牙巴达洛纳的Dermans Trias I Pujol医院；加利福尼亚州斯坦福大学医学院的Shafer博士；加州大学圣地亚哥分校的Richman博士（小组副主席）Wensing博士（荷兰大学医学中心）和南非约翰内斯堡Witwatersrand大学的Ezintsha和Ezintsha； Calvez博士，Pierre et Marie Curie大学和法国巴黎的Pitié-Salpêtrière医院；意大利罗马的罗马·托尔加塔大学塞切里尼 - 塞尔伯斯坦博士；巴黎城大学和法国Bichat-Claude Bernard医院Charpentier博士；瑞士苏黎世大学苏黎世大学医院医学院和医学病毒学研究所的Günthard博士；雅各布森女士，国际抗病毒学会 - 美国，加利福尼亚州旧金山； Paredes博士，传染病系和IRSICAIXA，西班牙巴达洛纳的Dermans Trias I Pujol医院；加利福尼亚州斯坦福大学医学院的Shafer博士；加州大学圣地亚哥分校的Richman博士（小组副主席）
人工酶中远端突变的计算引导的工程
需要特定的c c类型的转换类型，这些转换不是天然发生的。5为了利用这些过程中的巨大酶良好的益处，已经设计了人工酶来产生新的催化反应性。6 - 8个促酶，从而产生基本的酶，然后可能会受到定向进化的能力，以实现通常与酶催化相关的高活性和选择性。9,10然而，尽管有明显的进展，但大多数人促酶的催化效率尚未与天然酶相媲美。11迄今为止，使用人工酶的大多数定向进化运动仅针对催化中心近距离的残留物，以直接影响其化学环境。越来越清楚的是，就像天然酶一样，整个蛋白质的12个结构合作也需要与人工酶促进酶进行催化。例如，刘易斯和同事观察到在模型环丙烷化反应中，在引入脱离活性位点的突变后，由人工hodios的模型环化反应提高了对映选择性。13 o s，远端突变的引入产生由蛋白质的先天结构动力学决定的细微结构重排，该结构动力学已在天然酶的进化中被逐渐构成。18,19是Hilvert等人设计的KEMP消除酶HG3.17的局部示例。14,15那些可以间接地通过调节结构动力学的催化活性的残基称为动力学的远端位点或热点。16,17针对定向演化算法中这些热点的16,17可以将构象动力归为催化生产构象，从而导致高度效率高的设计师酶。能够通过开发具有催化能力的构象合奏的速率加速度提高10 8倍。20当前，它们的鉴定阳离子o cen依赖于广泛的分子动力学（MD）模拟，这对工作的吞吐量构成了显着的限制。21尽管最近已经描述了基于机器的新策略并保持了大大减轻计算费用的希望，但对大型培训数据集的需求阻碍了他们在鲜为人知的系统中的应用。为了确定远端突变和远距离网络在人工酶中的作用，我们以23,24的lactocococococcal多药耐药性调节剂（LMRR）为示例，是探讨了以较广泛的新型到Nature Adectivitivitivities量身定制的混杂蛋白SCA效率的示例。该蛋白质属于padr遗传因素的PADR家族，并调节乳酸乳酸菌中LMR操纵子的表达。lMRR的特征是独特的构象thimational质量和结构可塑性25,26，在其大型恐惧孔中引起了宽阔的配体滥交。然后将这些基本酶定向进化，从而导致专业酶显着增加活性和（对映）的选择性。引入各种人工催化部分，金属复合物，27个非典型氨基酸（NCAA），28甚至两者均为29个具有多种新型催化性活性的endow LMRR。但是，迄今为止，迄今为止，定向进化仅集中在孔内的残基上，以优化新创建的活性位点的结构。在这里，我们展示了如何通过利用LMRR的构象动力学来进一步增加这些设计师酶之一的活性。
非C481突变和下一代BTK抑制剂
btk leu528trp-对接受下一代BTK抑制剂Zanubrutinib Sasanka M. Handunnetti*治疗的慢性淋巴细胞性白血病患者的潜在潜在二级耐药机制* Guo，Lesley Ann Sutton，Paolo Ghia，Richard Rosenquist，Lydia Scarfo，Silvia Bonfiglio，John F. Seymour，Mary Ann Anderson，Andrew W. Roberts，David C.S.Huang，Ye Liu，Chan Y. Cheah，David A. Westerman，Paul Sung-Hao Yeh，Constantine S. Tam和Piers BlomberyHuang，Ye Liu，Chan Y. Cheah，David A. Westerman，Paul Sung-Hao Yeh，Constantine S. Tam和Piers Blombery
人Rad52刺激RAD51介导的同源搜索
非小细胞肺癌经常在晚期诊断出来，许多患者仍接受经典化学疗法治疗。化学疗法的非选择性通常会导致严重的骨髓抑制。先前的研究表明，蛋白质编码突变无法完全解释骨髓压机的易感性。在这里，我们研究了增强子突变在骨髓抑制易感性中的可能作用。我们生成了三种用卡泊蛋白或吉西他滨处理的三种血管茎的转录组和启动子相互作用图（使用HICAP）。使用公开可用的增强剂数据集的优势，我们使用表观遗传学CRISPR技术验证了硅和活细胞中的HICAP。我们还开发了一种用于相互作用分析和检测差异相互作用基因的网络方法。差异相互作用分析提供了有关相关基因和骨髓抑制途径的其他信息，与散装水平的差异基因表达分析相比。此外，我们表明，与不同水平相关的骨髓抑制水平相关的变体，具有差异相互作用基因的增强子。中心，我们的工作代表了非编码突变的函数注释的整合转录组和基因调节数据集分析的一个突出例子。
小鼠视网膜色素变性相关突变 Prpf8 ...
一组患有视网膜色素变性 (RP) 的患者携带多种剪接体成分的突变，包括 PRPF8 蛋白。在这里，我们确定了小鼠 Prpf8 的两个等位基因，它们可复制或模仿 RP 患者中发现的异常 PRPF8——替代 p.Tyr2334Asn 和扩展蛋白质变体 p.Glu2331ValfsX15。表达异常 Prpf8 变体的纯合小鼠在前 2 个月内因大量颗粒细胞丢失而出现小脑进行性萎缩，而其他小脑细胞则不受影响。我们进一步表明，在两种 Prpf8-RP 小鼠品系的小脑中，一组 circRNA 均失调。为了确定使小脑对 Prpf8 突变敏感的潜在风险因素，我们在前 8 周监测了几种剪接蛋白的表达。我们观察到 WT 小脑中所有选定的剪接蛋白均下调，这与神经退化的开始相吻合。在表达突变 Prpf8 的小鼠品系中，剪接蛋白表达的减少更加明显。总之，我们提出了一个模型，其中在出生后组织成熟过程中，剪接体成分的生理性减少使细胞对异常 Prpf8 的表达敏感，随后 circRNA 的失调会引发神经元死亡。
介导 1bp 分辨率的插入/缺失突变 F
。CC-BY-NC 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权所有者于 2022 年 2 月 7 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2022.02.07.479376 doi：bioRxiv 预印本
两种蚜虫调控的 b-1,3-葡聚糖酶基因突变......
植物中胼胝质沉积是由各种应激因素引起的，例如当植物受到食草动物和病原体的侵袭时。以蚜虫为例，蚜虫破坏的韧皮部筛管被胼胝质堵塞，预计会减少蚜虫对韧皮部汁液的接触，而蚜虫诱导的宿主植物中降解胼胝质的 b -1,3-葡聚糖酶基因上调可能会抵消这种对蚜虫表现的负面影响。我们用大麦突变体测试了这一假设，其中两个 b -1,3-葡聚糖酶基因（1636 和 1639）中的一个或两个已通过 CRISPR/Cas9 技术在 cv. Golden Promise 中发生突变。此前发现，这两个基因在易感大麦基因型中被谷物害虫 Rhopalosiphum padi L. 上调。测试了四个 1636/1639 双突变体、三个 1636 单突变体和两个 1639 单突变体系以及对照系的蚜虫抗性。所有突变体系均有单碱基插入，导致移码和提前终止密码子。四个双突变体系中的三个显示 b-1,3-葡聚糖酶活性显著降低，细菌鞭毛蛋白诱导导致双突变体叶片中胼胝质形成显著多于对照和单突变体系。然而，我们发现这些改良植物性状对大麦抗稻瘟病没有影响。已证实这两个基因在 Golden Promise 中均被稻瘟病上调。基因 1637 是另一种已知在稻瘟病菌中上调的 b-1,3-葡聚糖酶基因，与对照系相比，该基因在双突变系中的表达更高。由于这些蛋白质的韧皮部浓度未知，因此很难判断这是否可以弥补双突变体中 b-1,3-葡聚糖酶活性的普遍降低。
PAX9基因突变的研究和研究方法...
牙齿发育不全是人类最常见的先天性异常之一。这是停止牙齿发育的结果，并且是遗传遗传的。配对的框9（PAX9）是一个负责肠牙性牙齿性变态的基因，并已使用基因敲除小鼠模型鉴定。了解PAX9基因及其在人牙齿中的影响很重要，因为它在胎儿发育中起着关键作用，与缺少永久性磨牙甚至癌症生长有关。pax9突变来自单个核苷酸取代的范围，通过改变一种氨基酸，过早终止，并废除蛋白质功能以使其不足。需要确定出现牙齿的发生模式和畸形，以进行适当的基因型 - 表型关联。这包括识别PAX9基因外显子上存在的特定突变及其基因座，以便使用CRIS PR等方法进行编辑以防止未来的牙齿发育。提出的实验是开发牙齿再生机制的科学途径的一小步。
中链酰基-COA脱氢酶（ACADM）2突变
2。Gramer G，Haege G，Fang-Hoffmann J等。中链酰基-COA脱氢酶缺乏症：通过新生儿筛查检测到的患者的基因型 - 表型相关性的评估。
hh scomation：在高级...
scomation可以鉴定单细胞数据集中的体细胞单核苷酸变体（SNV），而无需匹配的参考样品，从而提供了一种新的研究体细胞诱变方法。这种能力对于分析具有固有复杂性的细胞类型和样品特别有价值，例如分化细胞和多克隆组织表现出明显的遗传异质性，例如癌细胞。值得注意的是，与现有的管道相比，SCOMAT在单细胞数据中检测体细胞SNV时表现出了卓越的性能，从而促进了癌细胞和非癌细胞中突变过程的探索。