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胰腺干细胞起源于胰腺祖细胞发育阶段
先前隔离的成年胰腺前体称为胰多能祖细胞（使胰腺内分泌和外分泌细胞类型）起源于胰腺十二指肠同型同源物1（PDX1）胰腺发育谱系。尚未建立成年胰腺多能细胞的胚胎时间点。我们使用了两个模型：人类胚胎干细胞（HESC）在早期发育过程中用于β细胞细胞因子诱导的分化方案和小鼠谱系跟踪模型，以分离克隆胰腺球。结果表明，胰岛素阳性克隆球可以早在胰腺内胚层阶段和胰腺祖细胞阶段以及hESC期间的胰腺祖细胞阶段以β细胞分化模型的形式分离，并且只能在小鼠胚胎生成过程中只能在胰腺祖细胞阶段到达胰腺祖细胞阶段。此外，从胚胎小鼠中从胰腺祖细胞阶段分离的胰腺球体形成细胞表现出多能性，而在后来的妊娠年龄上隔离的细胞表现出自我更新能力。这些发现表明，从小鼠胚胎时间点分离出的胰腺前体具有干细胞的特性，并且hESC发育中的胰腺祖细胞阶段可能是捕获和扩展这些干细胞并制造大量β细胞的最佳时间。
揭示相互作用：在胰腺胚胎发生的背景下探索胰腺癌的信号通路
由于诊断延迟和肿瘤生物学侵袭性，胰腺癌仍然是一种致命疾病。据报道，致癌基因和风险因素会影响胰腺胚胎发生中的信号通路，从而导致胰腺癌的发生。尽管使用啮齿动物模型的研究已经获得了有见地的信息，但是人类胰腺组织的稀缺使得人们很难理解人类胰腺的发育方式。IPF1/PDX1、HLXB9、PBX1、MEIS、Islet-1 等转录因子和 Hedgehog、TGF-β 和 Notch 等信号通路正在指导胰腺器官发生。上述通路中的任何紊乱都可能导致胰腺癌。TP53：和 CDKN2A 是肿瘤抑制基因，TP53 突变和 CDKN2A 体细胞缺失是胰腺癌的驱动因素。本综述阐明了胰腺癌所涉及的复杂信号机制、胰腺发育中的相同信号通路、当前针对信号分子的治疗方法以及危险因素在促进胰腺癌中的作用机制。
胰腺癌和静脉血栓栓塞
摘要：胰腺导管腺癌（PDAC）占所有胰腺癌的90％以上，是所有癌症中最致命的。组合化学疗法的治疗反应远非令人满意，手术仍然是治愈策略的支柱。这些挑战需要确定有效的治疗方法来对抗这种致命的癌症。PDAC肿瘤的前期与凝血系统的稳健激活有关。值得注意的是，与癌症相关的血栓形成（CAT）是PDAC中的重要危险因素。cat是一个概念，癌细胞促进血栓栓塞，主要是静脉血栓栓塞（VTE）。与发展VTE的最高风险有关。缺氧也提高了血栓形成风险。直接口服抗凝剂（DOAC）或低分子量肝素（LMWH）仅用作PDAC中的血栓预防。但是，建议采用精确的医学方法来确定临床环境中血栓预防的精确剂量和持续时间。
胰腺β单元格：社论
胰腺β细胞通过作为胰岛素的主要来源来维持葡萄糖稳态方面起着关键作用。这些细胞负责胰岛素的合成，储存和释放，该胰岛素的合成，储存和释放是由于身体代谢状态的变化而受到严格调节。由于β细胞在糖尿病病理生理学中的核心作用，其生物学引起了科学界的显着兴趣。更好地了解β细胞生物学的多个方面可能会导致制定新的预防策略和治疗，从而延迟或停止疾病进展。这个特刊“胰腺β细胞”介绍了14篇文章的集合，其中包括五篇原始论文和9篇评论，突出了Beta细胞研究的各个方面。此问题的重点是控制β细胞质量膨胀和存活的分子机制，尤其强调了成熟β细胞功能的显着途径。贡献涵盖了广泛的主题，包括氧化应激对β细胞的影响[1-3]，组织间通信[4-7]，以及β细胞质量和功能的主调节剂[8-10]等。Mukai及其同事[1]回顾了氧化应激和β细胞抗氧化剂机制的作用，总结了β细胞中抗氧化酶的低表达和氧化应激如何损害胰岛素的分泌。作者建议核因子2与2相关因子2（NRF2）是β细胞抗氧化剂反应的主要调节剂。作者建议TMAO可能在糖尿病生成条件下介导一种补偿性的蛋白质作用。Wu及其同事[3]探索了在氧化应激条件下4-辛基伊替酸（4-OI）对胰腺β细胞的影响。研究人员发现，4-OI治疗减少了活性氧的产生，抑制细胞死亡途径激活和炎性细胞因子分泌，并逆转了缺氧诱导的细胞死亡，这表明4-OI可能在氧化应激条件下增强β细胞存活。此外，此问题还包括有关分子和其他组织中产生因素对β细胞功能的影响的文章。Krueger及其同事[4]研究了肠道微生物代谢产物三甲胺N-氧化物（TMAO）对功能性β细胞质量的影响。研究人员发现，尽管据报道患者的2型糖尿病（T2D）水平升高，但TMAO保护了β细胞功能并改善氧化和内质网应激。Fernandez-Millan及其同事[5]讨论了诸如T2D等代谢疾病病理学中的组织间交流的重要性，强调了如何理解Beta细胞与代谢和非代谢组织进行通信的方式提供了新的研究领域。他们强调了来自各种器官和组织对β细胞生物学的分泌因素的影响，这表明血时间交流可以为糖尿病研究提供新的机会。内分泌胰岛与胰腺中外分泌细胞的物理接近允许这些相邻细胞类型之间的旁分泌相互作用。作者强调了在这些情况下对糖尿病进行早期诊断的重要性。外分泌疾病对β细胞的影响是Ciochina and Floeagues的评论[6]，它描述了慢性胰腺炎，急性胰腺炎，囊肿性肿瘤，胰腺癌，胰腺癌，胰腺癌，胰腺切除术以及Autoimmmune Pancreatiation and Autoimmune Pancreatiation如何影响Beta Celle和Diabect。Kryvalap及其同事[7]回顾了在外分泌胰腺中表达的蛋白酶和Serpin蛋白酶抑制剂对胰岛病理生理学的影响。作者探讨了对抑制或增强蛋白酶的反对意见
胰腺癌中的 SUMO 通路
迫切需要为胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者开发新的治疗策略。然而，尽管在 PDAC 的组织病理学和分子亚型方面做出了各种努力，但尚未建立新的靶向或特异性疗法。具有泛素样蛋白的翻译后修饰 (PTM)，包括小泛素样修饰物 (SUMO)，介导许多有助于癌细胞适应性和存活的过程。SUMO 化对转录控制、DNA 修复途径、有丝分裂进展和致癌信号传导的贡献已被描述。本文我们回顾了 PDAC 中 SUMO 通路的功能，特别关注其与以高 MYC 活性为特征的侵袭性疾病亚型的联系，并讨论了正在开发的用于精准 PDAC 疗法的 SUMO 化抑制剂。
胰腺癌的靶向治疗
没有动脉和/或有限的静脉与血管接触，只有 10-15% 的患者符合这些标准 (5)。对于患有转移性晚期疾病或 PDAC 复发的患者，细胞毒性化疗方案是标准治疗，总生存期 (OS) 在数周至数月之间 (4)。单药吉西他滨于 1997 年获批，尽管临床反应不佳，中位生存期约为 6 个月 (6)，它仍然是 PDAC 的标准治疗方法超过二十年。表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂厄洛替尼与吉西他滨联合使用，与单独使用吉西他滨相比，PDAC 患者的 OS 延长了 10 天，并于 2005 年获得 FDA 批准 (7)。 2011 年，一种更强烈的化疗方案 FOLFIRINOX（奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶/亚叶酸钙）获批用于 PDAC 治疗，生存期延长约 11 个月 (8)。然而，正如预期的那样，这种方案的毒性更高，因此只有体能状态较高的患者才有资格接受这种治疗。2013 年，白蛋白紫杉醇（一种白蛋白结合的紫杉醇制剂）与吉西他滨 (NPT + Gem) 联合使用，中位生存期为 8.5 个月，这促使 FDA 批准这种组合作为 PDAC 患者的一线治疗方案 (9)（表 1）。
概述的重点是胰腺癌
已经开发出各种治疗胰腺癌（PACA）的治疗策略。不幸的是，大多数努力已经证明是无效的，因为在过去40年中，这种疾病中观察到的不良预后几乎没有得到改善。最近，对免疫系统及其与恶性肿瘤的相互作用的更深入了解已使免疫疗法的显着进步。与此相一致，一些最有前途的方法是涉及T细胞重定向到肿瘤部位的方法，例如Bispecifient T-t-Cell Endagers（叮咬）。这些重组抗体桥接了肿瘤细胞的细胞毒性T细胞，从而诱导靶细胞依赖性多克隆T细胞活化/增殖，进而导致消除结合的肿瘤细胞。Blinatumomab是一种抗CD19咬合，于2014年获得了FDA批准，以获得前体B细胞急性淋巴细胞白血病。在过去的十年中，它在B细胞白血病患者中表现出了令人印象深刻的临床益处。还有其他T细胞的诱因已被FDA批准用于血液学恶性肿瘤和其他疾病，但对包括PACA在内的固体癌症的其他咬伤也观察到了有限的效果。尽管如此，在2024年5月，FDA批准了抗Dll3咬合的Tarlatamab，用于广泛的小细胞肺癌，成为实体瘤的首次咬合。在这篇综述中，将探索将探索叮咬的产生，治疗特征，制造问题以及在PACA背景下咬合疗法的剩余挑战和新颖的策略，包括我们可以从其他类型的癌症中使用叮咬中学到的课程。
胰腺激素和抗糖尿病药物
-最重要的刺激物是葡萄糖。氨基酸、脂肪酸和酮体也会刺激胰岛素的释放。-胰岛除了含有β细胞外，还含有几种细胞类型，这些细胞可以合成和释放肽体液因子（包括胰高血糖素和生长抑素），从而调节胰岛素的分泌。-α-肾上腺素能通路抑制胰岛素的分泌；这是主要的抑制机制。β-肾上腺素能刺激会增加胰岛素的释放。
胰腺 β 细胞内的细胞器间串扰
胰腺 β 细胞通过产生和分泌胰岛素在葡萄糖稳态中发挥关键作用。胰岛素释放受损会导致慢性高血糖症，并导致 2 型糖尿病 (T2D) 的发展。胰岛素储存在分泌颗粒中，当血糖水平升高时，分泌颗粒被运输到质膜上，然后胞吐到循环系统中。将葡萄糖代谢与胰岛素分泌联系起来的机制很复杂，涉及 Ca 2+ 和磷脂信号传导。膜接触位点 (MCS) 是细胞器膜紧密相邻的特殊区域，为两个区域之间的非囊泡脂质交换和 Ca 2+ 运输提供了管道，但它们对正常 β 细胞功能的重要性尚不清楚。在这里，我们发现了一种涉及 ER 和胰岛素颗粒的新型 MCS，它们促进了两个细胞器之间的脂质交换。氧固醇结合蛋白 (OSBP) 是一种胞浆脂质转运蛋白 (LTP)，它以 Ca 2+ 和 pH 依赖的方式被募集到这些 MCS 中，并催化颗粒状 PI(4)P 与 ER 胆固醇的交换。这种机制对于正常的胰岛素分泌至关重要。跨膜蛋白 24 (TMEM24) 是一种 ER 锚定的 LTP，它与质膜 (PM) 动态相互作用并为其提供磷脂酰肌醇（其他磷酸肌醇的前体）。我们发现 TMEM24 定位在空间和时间上受 Ca 2+ 和二酰甘油 (DAG) 调节，并且从 PM 分离后，它稳定在 ER-线粒体 MCS 上。TMEM24 的缺失导致 ER 和线粒体 Ca 2+ 失调、ATP 产生受损以及胰岛素分泌减少。高分辨率成像进一步显示，TMEM24 还位于靠近线粒体的一组新合成的胰岛素颗粒附近。这些细胞器接触还由线粒体上的电压依赖性阴离子通道 (VDAC) 和 Mitofusin-2 以及胰岛素颗粒上的囊泡核苷酸转运体 (VNUT) 的存在定义。VNUT 表达减少会消除线粒体和胰岛素颗粒之间的相互作用，并导致胰岛素颗粒的生物合成和胞吐受损。总之，我们的研究结果强调了不同 MCS 在维持正常 β 细胞功能方面的重要作用。