摘要胰腺癌仍然是一种具有挑战性的疾病,治疗选择有限,导致高死亡率。管理胰腺癌患者的主要方法仍然是全身性细胞毒性化学疗法。尽管各种癌症的免疫疗法策略取得了长足的进步,但事实证明,它们在胰腺癌中的临床实用性效果较低和持久。是使用免疫检查点抑制剂,肿瘤疫苗,嵌合抗原受体T细胞,还是与常规的化学放疗相结合,临床结果仍然不足。胰腺癌领域的广泛临床前实验和临床试验为免疫疗法的复杂性提供了宝贵的见解。障碍中的主要是免疫抑制肿瘤微环境,有限的免疫原性以及胰腺癌的固有异质性。在这项全面的综述中,我们对胰腺癌的当前临床免疫疗法策略进行了概述和批判性分析,强调了他们克服免疫疗法抗性的努力。特别的重点放在旨在重塑免疫性的微环境和增强T细胞介导的肿瘤细胞杀死的策略上。最终,通过更深入地阐明胰腺癌的基本致病机制和治疗方法的完善,我们预计突破会为这种有挑战性的疾病铺平道路。
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对肥胖症和糖尿病(DM)相关的致癌作用的研究已成倍扩展,因为这两种疾病被认为是癌症的重要危险因素。肥胖症和DM患病率的增加,对这一领域的兴趣日益增长,这是胰腺癌(PC)发生的轻微但不断增加的部分原因。PC是一种高度致命的恶性肿瘤,其特征是其阴险症状,诊断延迟和毁灭性预后。肥胖和DM的复杂过程促进胰腺致癌作用涉及它们对胰腺的局部影响,并同时适合适合癌症开始的全身系统变化。此过程中涉及的主要机制包括直接促进癌变的各种营养物质和代谢物的过度积累,同时还通过影响多种途径来加剧诱变和致癌代谢性疾病。Detrimental alterations in gastrointestinal and sex hormone levels and microbiome dysfunction further compromise immunometabolic regulation and contribute to the establishment of an immunosuppressive tumor microenvironment (TME) for carcinogenesis, which can be exacerbated by several crucial pathophysiological processes and TME components, such as autophagy, endoplasmic网状应激,氧化应激,上皮 - 间质转变和外泌体分泌。本综述对肥胖和与DM相关的胰腺癌的免疫代谢机制进行了全面和批判性分析,并剖析了代谢性疾病如何损害抗癌的免疫力和影响病理生理学过程以有利于癌症的起步。
年龄胰腺癌在老年人中更为常见。在英国,被诊断出的人中有47%已有75年的历史。在40岁以下的人中,这并不常见。吸烟增加了胰腺癌的风险。风险增加了某人抽烟的时间和吸烟的数量。在英国,五分之一的胰腺癌是由吸烟引起的。超重或肥胖会增加患胰腺癌的风险。在英国,大约有12%的胰腺癌是由于体重超重而引起的。英国胰腺癌的家族史,有5-10%被诊断出患有胰腺癌的人有家族史。如果多个一级亲戚被诊断出患有胰腺癌,或者在年轻时被诊断出一级亲戚,风险就会进一步增加。胰腺炎患有慢性胰腺炎的人患有胰腺癌的风险增加。如果慢性胰腺炎是遗传性的,则胰腺癌的风险更高。糖尿病糖尿病可能是胰腺癌的危险因素和症状。患有糖尿病患者患胰腺癌的风险更高。
参考文献1。Forman MA,Steiner JM,Armstrong PJ等。 ACVIM关于猫炎中胰腺炎的共识声明。 J VET Intern Med。 2021; 35(2):703–723。 doi:10.1111/jvim.16053 2。 Cridge H,Twedt DC,Marolf AJ,Sharkey LC,Steiner JM。 狗急性胰腺炎的诊断进展。 J VET Intern Med。 2021; 35(6):2572–2587。 doi:10.1111/jvim.16292 3。 Huth SP,Relford R,Steiner JM,Stontownsend MI,Williams DA。 ELISA的分析验证用于测量犬胰腺特异性脂肪酶:犬胰腺特异性Forman MA,Steiner JM,Armstrong PJ等。ACVIM关于猫炎中胰腺炎的共识声明。J VET Intern Med。2021; 35(2):703–723。doi:10.1111/jvim.16053 2。Cridge H,Twedt DC,Marolf AJ,Sharkey LC,Steiner JM。 狗急性胰腺炎的诊断进展。 J VET Intern Med。 2021; 35(6):2572–2587。 doi:10.1111/jvim.16292 3。 Huth SP,Relford R,Steiner JM,Stontownsend MI,Williams DA。 ELISA的分析验证用于测量犬胰腺特异性脂肪酶:犬胰腺特异性Cridge H,Twedt DC,Marolf AJ,Sharkey LC,Steiner JM。狗急性胰腺炎的诊断进展。J VET Intern Med。2021; 35(6):2572–2587。doi:10.1111/jvim.16292 3。Huth SP,Relford R,Steiner JM,Stontownsend MI,Williams DA。 ELISA的分析验证用于测量犬胰腺特异性脂肪酶:犬胰腺特异性Huth SP,Relford R,Steiner JM,Stontownsend MI,Williams DA。ELISA的分析验证用于测量犬胰腺特异性脂肪酶:犬胰腺特异性
肥胖,高血压和血脂异常等疾病。胰腺细胞中的淀粉样蛋白积累诱导胰腺细胞dys功能和公开T2DM的发育诱导进行性胰腺细胞损失。逐渐沉积IAPP会导致胰腺细胞毒性的发展。NEP阻断胰腺中的细胞外IAPP沉积,并防止胰腺细胞功能障碍。因此,通过调节胰腺中的IAPP和淀粉样蛋白的积累,NEP似乎可以阻止患有2型糖尿病。据报道,NEP通过调节IR,胰腺细胞量和T2DM中看到的胰腺细胞功能障碍的发展而导致葡萄糖稳态受损。引人注目的是,在T2DM和超核中,NEP的表达都增加了。var- ious实验研究表明,在喂养高脂饮食的小鼠中,NEP活性增加,与胰腺细胞质量降低相关,而IR经验的发展由于活性升高而使血糖控制更好地血糖控制。NEP的遗传消融通过GLP-1依赖性信号通路改善了葡萄糖稳态。类似地,缓激肽通过激活Bradykinin-2受体促进葡萄糖摄取和氧化。然而,各种研究已经证实,NEP缺乏症不会对血糖控制,对血糖不正常没有影响。
胰腺导管腺癌 (PDAC) 在所有疾病阶段的 5 年总生存率 (OS) 都很低,自 2012 年以来仅增加到 12%。对于出现转移性 PDAC 的患者,这一比例下降到 3% (1)。根据全球癌症观察站 (GLOBOCAN) 2020 年的数据,PDAC 每年导致超过 466,003 人死亡 (2)。基因组研究工作使人们对突变和结构格局有了更深入的了解,以致癌突变为主,90% 的患者被确诊为 Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因 (KRAS) 突变。然而,尽管最近在支持 KRAS 抑制剂治疗 PDAC 方面取得了进展,但可能会产生耐药性,化疗将继续成为 PDAC 管理的支柱。这强调了迫切需要找到更好的治疗方案并增强药物输送机制。PDAC 联合治疗的首批阳性 III 期试验之一是加拿大癌症试验组 (CCTG) PA.3 将表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂厄洛替尼与吉西他滨 (3) 相结合。然而,由于缺乏生物标志物来丰富反应,因此临床上并不认为这种益处相关。从那时起,更多的组合已成为标准实践。
致癌作用是由致癌基因 Kirsten Ra Sarcoma (kras) 的驱动突变和肿瘤抑制基因(如 tp53、细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶 (cdkn2a)、抗 decapentaplegic 同源物 (smad)-3 和 − 4 的缺失突变逐渐积累引起的 [3] 。乳腺癌 A2 (brca2) 和 A1 (brca1)、brca2 的伴侣和定位器 (palb2)、毛细血管扩张性共济失调突变 (atm)、mutL 同源物 1 (mlh1)、mutS 同源物 2 (msh2) 和 6 (msh6) 中的种系突变也与胰腺癌易感性有关,在 4 – 19 % 的遗传性 PDAC 中发现 [4] 。这些基因改变伴随着胰腺导管细胞内的组织学变化,导致癌前病变(称为胰腺上皮内瘤变 (PanIN))的等级不断提高。