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免疫疗法的阴暗面：胰腺癌
摘要 自 2014 年《科学》杂志将癌症免疫疗法评为“年度突破”以来，涉及免疫治疗方法的临床试验数量激增。过去 10 年，由于免疫监视理论（现更名为三 E 理论）的复兴，免疫治疗方法不断得到成功开发。去年 11 月，《自然评论药物发现》杂志发表了最新的免疫肿瘤药物管线开发情况，其中明确指出，研究中的免疫活性药物在短短两年内几乎翻了一番。在不同类型的被动和主动免疫疗法中，“细胞疗法”增长最快。本综述旨在讨论针对胰腺癌的不同免疫肿瘤方法的临床前和临床研究。我们将胰腺癌归为免疫疗法的“阴暗面”，因为它是这种治疗策略反应较差的实体瘤之一。
克服胰腺癌的耐药性
致癌作用是由癌基因Kirsten RA SARMA（KRAS）中驱动突变的逐渐积累以及肿瘤抑制基因的功能丧失突变引起的，例如TP53，Cyclin-依赖性激酶（CDKN2A），母亲（母亲），针对Decentapplegic filestaplegic同源物（Smad）-3和-3和-4 [3]。BRCA2（PALB2）的合作伙伴和本地化，乳腺癌A2（BRCA2）和A1（BRCA1）中的种系突变，Ataxia telangictia症突变（ATM），MUTL同源1（MLH1），MUTS同源2（MSSH2）和6（MSH2）和6（MSH6）也与Prantis cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer cancer canters cantl of sentoccant也很少相关。这些遗传改变伴随着胰腺导管细胞内的组织学变化，导致
使用相干的多脉冲X射线散射
胰腺癌是一种高度侵略性的恶性肿瘤，近年来变得越来越普遍。尽管在包括手术，放射疗法，生物疗法和靶向治疗在内的强化治疗方式方面取得了进步，但胰腺癌患者的总生存率并没有明显改善。这可能归因于阴险的发作，未知的病理生理学和疾病预后不良。因此，必须识别和开发对胰腺癌的更有效和更安全的治疗方法。肿瘤免疫疗法是手术，放疗和化学疗法后的新的和第四个抗肿瘤疗法的支柱。近年来对各种恶性肿瘤的免疫疗法的使用取得了显着进步。在治疗胰腺癌方面，也取得了突破。本综述描述了免疫检查点抑制剂，癌症疫苗，收养细胞疗法，溶瘤病毒和基质止血疗法的进展，用于治疗胰腺癌。同时讨论了一些新的潜在生物标志物和胰腺癌的潜在免疫疗法组合。也已经阐明了各种免疫疗法的分子机制，并突出了它们的临床应用。还讨论了与免疫疗法和提议克服这些局限性有望的拟议策略相关的挑战，目的是为胰腺癌的免疫疗法提供新的见解。
胰腺β细胞中的内质网应激...
糖尿病（DM）是一种慢性疾病，其特征是葡萄糖稳态受损，是由于胰腺B细胞的损失或功能障碍导致1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）的损失或功能障碍。胰腺B细胞在很大程度上依赖其内质网（ER）来克服秘书长对胰岛素生物合成和分泌的需求增加，以应对营养需求，以维持体内的葡萄糖稳态。结果，在循环中营养水平上升后，B细胞可能在ER应力下，以介导由展开的蛋白质反应（UPR）介导的适当的前胰岛素折叠，强调了该过程对正常B -Cell功能保持ER稳态的重要性。然而，过度或长时间增加了新生促硫素进入ER腔内的炎症可能会超过导致胰腺B细胞ER应力的ER能力，然后导致B细胞功能障碍。在哺乳动物细胞（例如B细胞）中，ER应力反应主要由三种规范的ER居民跨膜蛋白：ATF6，IRE1和PERK/PEK调节。这些蛋白质中的每一个分别产生转录因子（分别为ATF4，XBP1S和ATF6），进而激活了ER应力诱导基因的转录。越来越多的证据表明，未解决或失调的ER应力信号通路在B细胞衰竭中起关键作用，导致胰岛素分泌缺陷和糖尿病。In this article we fi rst highlight and summarize recent insights on the role of ER stress and its associated signaling mechanisms on b -cell function and diabetes and second how the ER stress pathways could be targeted in vitro during direct differentiation protocols for generation of hPSC-derived pancreatic b -cells to faithfully phenocopy all features of bona fi de human b -cells for diabetes therapy or drug screening.
胰腺提取物治疗糖尿病
1991年11月14日，标志着其余胰腺的100周年，并将其送给了弗雷德里克·格兰特·班蒂姆爵士的诞生；糖尿病患者。他们的研究表明没有，我们认为仅通过转载患者来致敬对banting和他的同事的状况的有益影响。E.L. Scott8在1912年试图消除这本1922年CMAJ文章的含义。 banting使用胰腺的酒精提取物在纽芬兰野外50年前在蛋白水解酶的影响下死亡。 轰炸机后20小时没有发现这样的提取到英格兰的提取。 引起的尿糖或G-N的减少。比例如用酸水做出提取物时。 ince the year 1889, when von Mering The whole question has been reviewed and Minkowsi' produced severe and recently by Allen:9 by him, and, indeed, by fatal diabetes by total removal of the the majority of recent writers, it is usually pancreas in dogs, many investigators have stated that pancreatic extracts have no clin- endeavoured to obtain some beneficial ef- ical value whatsoever. 在过去的十个糖尿病中，要么通过喂食数月，我们两个（F.G.B. ） 和C.H.B. ），胰腺，或通过在L IC提取物生理学系中进行胰腺。 多伦多大学，已重新研究了Minkowsi，Sandmeyer，2 Pfluger3和问题。 获得的某些结果中的某些结果发现，喂养胰腺已经发表，'0其他结果是负面甚至有害的，现在是在印刷中。E.L. Scott8在1912年试图消除这本1922年CMAJ文章的含义。banting使用胰腺的酒精提取物在纽芬兰野外50年前在蛋白水解酶的影响下死亡。轰炸机后20小时没有发现这样的提取到英格兰的提取。引起的尿糖或G-N的减少。比例如用酸水做出提取物时。ince the year 1889, when von Mering The whole question has been reviewed and Minkowsi' produced severe and recently by Allen:9 by him, and, indeed, by fatal diabetes by total removal of the the majority of recent writers, it is usually pancreas in dogs, many investigators have stated that pancreatic extracts have no clin- endeavoured to obtain some beneficial ef- ical value whatsoever.在过去的十个糖尿病中，要么通过喂食数月，我们两个（F.G.B.和C.H.B.），胰腺，或通过在L IC提取物生理学系中进行胰腺。多伦多大学，已重新研究了Minkowsi，Sandmeyer，2 Pfluger3和问题。获得的某些结果中的某些结果发现，喂养胰腺已经发表，'0其他结果是负面甚至有害的，现在是在印刷中。这些可能是简短的。最近，Murlin，Kleiner5，在这里查看。I Paulesco6 have tried the effects of aqueous Believing that extracts of the pancreas, extracts of the pancreas intravenously, on as usually prepared, did not satisfactorily depancreatized animals and have found demonstrate the presence of an intemal transitory reduction in the percentage of secretion acting on carbohydrate metabo- blood sugar and in the sugar excreted in lism, because the active principle was de- y the尿液。也由1907年的消化酶散发出来，雷尼和弗雷泽（Rennie and Fraser）在这种提取物中识别出7个识别的尝试，以使胰腺酶消除这些酶的可能性。在第一个实验中 -
胰腺癌的最佳护理途径
“我为英国胰腺癌的我们汇集了胰腺癌社区的成员，包括拥有生活经验的人，医疗保健专业人员和医疗保健改善专家，以建立对胰腺癌护理的共识。英国的胰腺癌护理生存率令人震惊。，但我们知道这不需要这种方式。我们知道，在接下来的十年中，研究突破将推动这种癌症的变化，但是与此同时，可以做出大量的工作来改善生存并大大改善生活质量。在过去的几年中，我是英国胰腺癌的首席执行官，我从胰腺癌影响的许多人中听到了有关他们获得所需及时，高质量护理所面临的重大挑战。今天，诊断，治疗和护理的质量和速度取决于人们的住所。我们必须并且可以做得更好，这就是为什么我们开发了最佳护理途径的原因。此途径阐明了从诊断，到治疗和护理的地点，对某人的良好护理应该是什么样的。我们已经能够作为一个社区达成共识，即NHS需要加快人们被诊断，治疗和照顾的速度，以使他们有最佳的生存机会和良好的生活质量。我们还需要从英国可用的支持方面看到更大的标准化。但是，为了使胰腺癌的最佳护理途径到处都是现实，我们知道迫切需要政府行动。NHS已经从COVID-19大流行中出来了，我们知道改进将需要更多的资金和能力。这就是为什么我们呼吁英国每个国家的政府投资将其栩栩如生的原因。同时，我们相信本地系统可以做很多事情来进行改进，并在本报告中阐明这些方法。我们分享了某些领域已经发生的事情的示例，并就NHS系统如何开始实施最佳护理途径提出了建议。我们认为，通过共同努力以实现最佳护理途径，我们可以在未来几年内改变胰腺癌的巨大变化。，最终，这将有助于我们对生存率增加一倍的目标取得重大进展，以便更多的胰腺癌患者能够生存长寿。” Diana Jupp胰腺癌英国首席执行官
袖子胃切除术和胰腺网膜成形术改善...
5医学医生专业课程，医学学院，迪皮诺戈罗大学，迪波尼戈罗，印度尼西亚塞马朗，diponegoro：abdulmughnirozy@gmail.com dr. abdulmughnirozy@gmail.com doi：10.22442/jlumhs.2025.01179摘要目标：分析袖子式胃切除术和胰腺的效果，以评估gastrication cartication的效果。 PDX1和VEGF。方法论：这项实验动物研究是通过仅测试后的控制设计进行的。这项研究是在印度尼西亚州长玛达大学的综合研发实验室进行的，从2022年4月至6月。受试者由肥胖和T2DM大鼠组成，分为袖子胃切除术（K1），套筒胃切除术，胰腺网膜成形术（K2），阳性对照（K3）和正常大鼠为阴性对照（K4）。在手术后第10天，使用聚合酶链反应测量了VEGF和PDX1，组织学检查Langerhans Islet面积和胰腺β细胞计数。结果：在K1和K2之间发现了Langerhans胰岛面积和胰腺β细胞计数的显着差异，以及K2和K3（P <0.01）。pDX1在K4中的表达最高，其次是K2，K1和K3，K4和K3，K2和K3和K1和K1和K3之间存在显着差异（p <0.01）。K2中的VEGF表达显着高于K1（p = 0.006），K3（p = 0.004）和K4（p = 0.001）。结论：与单独的胃切除术相比，袖子胃切除术和胰腺网膜成形术通过增加VEGF，PDX1，Langerhans Islet面积和胰腺β细胞计数来改善胰腺β细胞状态。关键字：肥胖，2型糖尿病，袖子胃切除术，胰腺网膜成形术，VEGF，PDX1，Langerhans Islet，胰腺β-Cell
胰腺癌中的T细胞反应
摘要胰腺导管腺癌（PDAC）受到惨淡的5年生存率，转移的早期发作和系统性疗法有限的效力。这种情况强调了需要渴望采取新颖的治疗策略来治疗这种疾病的情况。最近的研究发现了PDAC肿瘤微环境（TME）内的复杂动力学。丰富的基质为癌症相关的成纤维细胞，抑制性髓样细胞和调节性淋巴细胞之间的相互作用提供了一个框架，这些淋巴细胞共同创造了一种不可避免的环境，以实现自适应免疫反应。这说明了胰腺肿瘤中效应T细胞的渗透率不佳和耗尽的表型。在基因工程小鼠模型中的创新研究已经确定，通过对TME中抑制元件的适当药理调节，可以提示T细胞回归胰腺肿瘤。鉴于这些知识，涉及免疫疗法和有针对性疗法的创新组合策略正在迅速出现。本综述将重点介绍与PDAC免疫抑制，新兴的临床前数据和持续免疫疗法临床试验的基本原理有关的领域进展。特别是，我们将注意力集中在PDAC中涉及T细胞活性的基础发现，并鼓励开发新型治疗剂以改善这种具有挑战性的疾病中的T细胞反应。
胰腺胰蛋白酶抑制剂的遗传解剖
摘要在先前的研究中，使用遗传筛选探测来鉴定牛胰腺胰蛋白酶抑制剂的变体，该变异物可以折叠成活性构象，但在存在二硫代醇（DTT）的情况下，它们比野生型蛋白的差异要快得多。现在已经研究了这些DTT敏感变体中有30种的机制。在存在DTT的情况下，某些氨基酸替代品引起快速失活，因为天然蛋白的三个二硫化物的降低速度比野生型蛋白快300倍，从而完全展开。其他取代并不能大大提高完全降低和展开的速度，而是导致非活性的两硫化物物种的积累。在蛋白质的三维结构中，DTT敏感氨基酸替代的位置与变体被灭活的机制之间存在显着相关性。au在野生型蛋白的展开过程中最缓慢地减少的两种二硫化物的附近，而其他类的取代都位于蛋白质的另一端，靠近trypsin结合位点。这些结果表明，天然牛胰腺胰蛋白酶抑制剂的动力学稳定性及其作为蛋白酶抑制剂发挥作用的能力在很大程度上受到折叠蛋白具有区别区域的残基的影响。