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基于ACE2受体或工程尖峰结合肽的SARS-COV-2进入抑制剂的比较
此预印本版的版权持有人于2023年1月9日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.01.05.522964 doi：biorxiv preprint
脂肽的计算机辅助药物发现的机会主义挑战：大分子疗法的新见解
抽象的计算机辅助药物设计是击败干燥药物发现的一种有前途的方法。它旨在通过成本效益减少实验性工作。自然发生的大分子具有高于500道尔顿的分子量，例如猫离子肽，环状肽，糖肽和脂肪肽是一些大分子的例子，这些实例是成功应用，这些实例是作为广泛的抗生素，抗癌，抗癌药物，抗病毒，反病毒，抗原和毒药。利用微生物 - 土豆片作为潜在的候选药物，通过大规模生产此类分子而不是合成方法来产生成本效益。对此类化合物的计算研究产生了巨大的可能性，可以使用可用的计算工具来处理这些复杂分子，从而开发新的潜在客户。开发率始于母体药物分子中所需的结构修饰。虚拟修饰，然后通过分子建模模拟和结构活性关系模型的鉴定，然后在目标位点进行分子相互作用研究，以开发出更为突出和潜在的药物分子。铅优化研究以开发具有提高特异性和降低靶向的新型化合物是大分子在计算上是一个巨大的挑战。预测优化的药物特性的预测有助于与天然化合物相比，具有较低毒性的化合物的发展。因此，需要探索来自具有更高特异性的天然大分子的Devel-op新颖化合物。生成针对目标特异性和ADMET（吸收，分布，新陈代谢，排泄和毒性）的化合物和研究库，用于大分子，这是费力的，并且通过无体外方法产生了巨大的成本和化学浪费。这篇评论文章将重点介绍了计算机辅助药物发现大分子疗法的可能挑战和机遇。关键字：抗真菌剂，环状肽，药物发现，糖肽，脂肽引用本文：Yadav M，Eswari JS。脂肽的计算机辅助药物发现的机会主义挑战：大分子疗法的新见解。Avicenna J Med Bio-Tech 2023; 15（1）：1-13。
受体结合域的双靶向环状肽（...
严重急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-COV-2）的受体结合结构域（RBD）及其主要蛋白酶（MPRO）在病毒颗粒的进入和复制中起着至关重要的作用，并且它们的同时推动两者可能是对SARS-COV-2感染的一种诱人方法，可以通过建立“ Double Life ofer of” doubd offer。但是，很少有双重RBD/MPRO靶向剂的报道。在这里，通过结合基于分子对接的筛选和分子动力学模拟的综合虚拟筛选方案发现了四个新型RBD/MPRO双靶向肽，称为MRS 1-4。所有这些分别具有14.4至39.2 nm和22.5 - 40.4 nm的RBD和MPRO的纳摩尔结合。进一步的假病毒感染测定法显示，四个选定的肽在5 µM的浓度下对SARS-COV-2假病毒的抑制作用> 50％，对宿主细胞没有明显的细胞毒性。这项研究导致一类双RBD/MPRO靶向剂的鉴定，这些剂可能被开发为潜在且有效的SARS-COV-2疗法。
应对全球流行病的智能疗法：短肽的潜力
自从世界卫生组织 (WHO) 于 2020 年 3 月宣布新型冠状病毒严重急性呼吸综合征 (SARS-CoV2) 疫情为全球大流行 COVID-19 (COronaVIrus Disease 19) 以来，我们已经进入了这场大流行的第三年，我们仍在与越来越多的病毒变异作斗争。迄今为止，全球已报告超过 5.5 亿例 COVID19 病例，死亡人数已超过 640 万，这一严峻的里程碑已经过去。事实上，到今年年底，死亡人数可能会超过 1500 万。这种大流行很有可能成为地方性流行病，而冠状病毒的全部进化潜力尚未揭示。下一次大流行即将到来。具有 SARS-中东呼吸综合征 (MERS) 和 SARS-CoV-2 特征的微生物可能会导致更为严重的生命损失。与其他病毒的共同进化不容忽视。世卫组织表示，我们应该预见到各种人畜共患、易发疫情的微生物，包括高致病性流感病毒株、尼帕病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒或出血热病毒。世卫组织总干事谭德塞表示，“从进化的角度看，肯定会出现另一种比这种病毒更具传染性和致命性的病毒。”另一方面，在贫穷国家和武装冲突地区，由于疫苗接种受到阻碍，历史性疾病正在重新出现，而移民和流离失所影响了传播风险、限制了控制，并增加了疫情进一步爆发的可能性。此外，还有其他与黑死病一样对人类构成可怕威胁的生物恐怖主义或抗生素耐药性微生物。在大多数情况下，有效的预防和治疗方法都很有限。
基于相似性的目标钓鱼引擎 FastTargetPred 的新 ChEMBL 数据集：线性四肽详尽列表的注释
药物发现通常需要识别脱靶，因为化合物与预期靶标以外的靶标的结合在某些情况下可能是有益的，而在其他情况下可能是有害的（例如，与反靶标结合）。此类调查在项目的早期阶段也很重要，例如当靶标未知时（例如，表型筛选）。靶标识别可以在体外进行，但近年来也开发了各种计算机模拟方法，以促进靶标识别并帮助产生想法。FastTargetPred 就是这样一种方法，它是一个免费的 Python/C 程序，它尝试使用已建立的化学相似性搜索方法预测单个输入小分子查询或整个化合物集合的假定大分子靶标（即靶标钓鱼）。事实上，小化合物的假定大分子靶标可以通过识别来预测。
海胆（Arbacia lixula）肽的分子对接研究是非小细胞肺癌（NSCLC）相关蛋白的多目标抑制剂
Epidermal growth factor receptor (EGFR), phosphoinositide 3-kinase (PI3K), Janus kinase 3 (JAK3) and B-type Raf kinase (BRAF) are proteins that play a role in the growth and development of lung cancer, NSCLC subtype (Lee et al., 2011; El- Telbany and Ma, 2012; Hu et al., 2014).eGFR是一种酪氨酸激酶受体的蛋白质家族，在40-80％的NSCLC病例中过表达（Suzuki等，2005）。与EGF配体结合后，EGFR将激活PI3K/AKT/MTOR途径，BRAF途径和JAK-STAT途径，该途径在细胞增殖和生长中起着至关重要的作用（Andl等，2004; Liu等，2013; Singh等，2019）。因此，可以抑制与癌症作斗争的EGFR活性的化合物，例如Gefitinib和Lapatinib（Brehmer等，2005； Wainberg等，2010）。PI3K是PI3K/AKT1/MTOR途径中的中心蛋白。该途径在肺癌特征中过度活跃 - 在50-70％的NSCLC病例中磷酸化的Akt1过表达（YIP，2015）。PI3K-AKT途径通过灭活下游凋亡因子在细胞表面中起重要作用（Zhuang等，2011）。BRAF是调节细胞生长的BRAF途径中的中央蛋白。大约50％的NSCLC肺癌Paptents在BRAF蛋白中具有V600E突变（Bustamante and Otterson，2019年）。BRAF V600E CAN
定向进化环肽以抑制自噬
成熟的自噬体随后与溶酶体融合，将其内容物降解为单体，以供下游的合成代谢和分解代谢。基础自噬通过清除多余或受损的蛋白质和细胞器来维持细胞稳态，而自噬通量上调是细胞对营养缺乏和细胞毒性药物暴露的一种适应性反应。近年来，越来越明显的是，自噬上调在癌症的发展及其对治疗的反应中起着重要作用。6,7 许多类型的肿瘤——包括卵巢癌、8 胰腺癌、9 乳腺癌 10 和结肠癌 11——依赖于自噬的持续激活来维持在肿瘤微环境血管稀少、缺氧和营养缺乏的条件下的生长。化疗 12 和放疗 13 后自噬的激活已被确定为获得治疗耐药性的主要促成因素。 14
一些好的肽：基于 MHC I 类的癌症免疫监视和免疫逃避
尽管我们一生中患癌症的风险约为 40%，但令人惊讶的是这个数字并没有更高。我们体内的 10 13 个有核细胞每细胞分裂约复制 3 × 10 9 个碱基对，内在突变率约为每碱基对 10 –4.5 个，而每天的化学致癌物和辐射还会产生额外的突变。DNA 质量控制途径修复了大部分损伤，但越来越明显的是，免疫系统在限制癌变方面发挥着重要作用——这就是免疫监视的概念。事实上，肿瘤进化出了无数机制来逃避免疫，这一过程称为免疫编辑 1 。Boon 等人 2 首次通过展示 CD8 + T 细胞对自身肽的耐受性可以被癌细胞突变打破，从而产生氨基酸取代，使肽具有免疫原性，从而定义了癌症免疫监视的分子性质。在接下来的十年里，越来越多的实验室开展研究，证实癌症特异性肽由多种机制产生，而且免疫系统在控制肿瘤发生方面起着至关重要的作用。限制 T 细胞活化和功能的免疫检查点分子（如细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA4) 和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD1)）的发现导致了免疫检查点抑制剂的开发，这些抑制剂已证明细胞免疫在根除人类癌症方面具有巨大潜力 3 。然而，大多数癌症对检查点抑制剂和其他免疫疗法的抵抗力