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人类心肌小梁的遗传和表型结构
1个国家心脏和肺研究所，英国伦敦帝国学院； 2英国伦敦伦敦帝国学院医学科学实验室； 3医学和人口遗传学的计划，美国麻省理工学院和哈佛大学的广泛研究所； 4英国伦敦帝国学院脑科学与数据科学研究所计算系； 5英国伦敦帝国医疗保健NHS Trust心脏病学系； 6切尔西和威斯敏斯特医院NHS基金会信托基金会，英国伦敦； 7英国伦敦大学伦敦大学学院的健康信息学和健康数据研究所和英国伦敦的英国心脏基金会数据科学中心； 8英国伦敦皇家布隆普顿和哈雷菲尔德医院，盖伊和圣托马斯NHS基金会信托基金； 9内科医学系，医学院，远程医疗中心和心脏病服务，医院DasClínicas，Universidade Federal de Minas Gerais，巴西Belo Horizonte，Belo Horigonte； 10瑞典乌普萨拉大学信息技术系，瑞典1个国家心脏和肺研究所，英国伦敦帝国学院； 2英国伦敦伦敦帝国学院医学科学实验室； 3医学和人口遗传学的计划，美国麻省理工学院和哈佛大学的广泛研究所； 4英国伦敦帝国学院脑科学与数据科学研究所计算系； 5英国伦敦帝国医疗保健NHS Trust心脏病学系； 6切尔西和威斯敏斯特医院NHS基金会信托基金会，英国伦敦； 7英国伦敦大学伦敦大学学院的健康信息学和健康数据研究所和英国伦敦的英国心脏基金会数据科学中心； 8英国伦敦皇家布隆普顿和哈雷菲尔德医院，盖伊和圣托马斯NHS基金会信托基金； 9内科医学系，医学院，远程医疗中心和心脏病服务，医院DasClínicas，Universidade Federal de Minas Gerais，巴西Belo Horizonte，Belo Horigonte； 10瑞典乌普萨拉大学信息技术系，瑞典
稀有杂合神经1缺失的表型复杂性
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未经同行评审证明）获得的是作者/资助者，他授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本发布于2024年11月1日。 https://doi.org/10.1101/2023.10.28.564543 doi：Biorxiv Preprint
左心室致密化不全：一种疾病还是一种表型特征？
左心室心肌致密化不全是一种定义不明确且存在争议的疾病，其表型表现多种多样：从简单的解剖特征到具有明显心脏影响的疾病。目前的诊断标准完全依赖于过度小梁的形态学特征，而这些特征对于识别真正的心肌病病例的特异性较低。左心室心肌致密化不全的治疗也各不相同，并且没有专门的临床实践指南。最常见的心血管并发症是心力衰竭、室性心律失常和全身性栓塞。在这篇综述中，我们讨论了现有标准的诊断局限性，并提出了一种全面的替代方法（包括功能成像变量、组织特征、遗传学和家族筛查），可能有助于过度小梁病例的鉴别诊断。我们还描述了该疾病的遗传背景，并讨论了与其他心肌病的重叠。最后，我们重点关注临床管理中的争议问题，并建议使用前面提到的变量进行风险分层和个性化患者随访。
表型药物发现的最新进展[版本 1
摘要 迫切需要创新的新药来治疗尚未满足的医疗需求。创新新药的发现和开发极其困难、昂贵且效率低下。在过去十年中，表型药物发现 (PDD) 被重新引入作为提供一流药物的策略。PDD 使用经验性的、与靶点无关的先导物生成来识别药理活性分子和通过前所未有的药物机制起作用的新型疗法。PDD 的经济和科学价值通过改变游戏规则的丙型肝炎病毒、脊髓性肌萎缩和囊性纤维化药物得到体现。在这篇简短的评论中，我们指出了 PDD 的实施和降低风险（用于化合物库选择、生物标志物开发、机制识别和安全性研究）以及人工智能潜力方面的最新进展。在决定实施 PDD 时，一个重大障碍是平衡新药物作用机制的潜在影响与不明确的科学发展路径，以及提供基础设施和指标以优化投资回报的愿望，而这些是已知机制所提供的。未来解决这一知识差距的一种方法是利用 PDD 的经验概念来推动竞争前研究，以识别新的机制和药理活性化合物。
体内 CRISPR 筛选 mir- 的表型目标......
识别 miRNA 靶基因很困难，而确定哪些靶标在生物学上最重要则更加困难。我们设计了一种新策略，通过 CRISPR - Cas9 基因组编辑破坏秀丽隐杆线虫中每个预测的 miRNA 结合位点，来测试单个 microRNA - 靶标相互作用对表型的影响。我们开发了一种多重负选择筛选方法，其中对编辑的位点进行深度测序，并根据对破坏 miRNA 结合的突变的明显选择压力对候选位点进行优先排序。重要的是，我们的筛选是在突变动物体内进行的，这使我们能够研究生物体水平的表型。我们使用这种方法筛选了必需的 mir-35-42 家族的表型靶标。通过在所有预测靶标中生成 1130 个新的 3′UTR 等位基因，我们将 egl-1 确定为表型靶标，其去抑制部分表型复制了 mir-35-42 突变体表型，诱导了胚胎致死和低繁殖力。这些表型可以通过补偿性 CRISPR 突变来挽救，这些突变将 mir-35 重新定位到突变的 egl-1 3′UTR。这项研究表明，体内全生物体 CRISPR 筛选的应用具有加速发现非编码基因组中表型负调控元件的巨大潜力。
AML
Venetoclax Bcl2抑制剂与降压药结合使用，代表了老年AML患者的诱导疗法的基石，不适合强化化学疗法。与其他有针对性的疗法一样，基于Venetoclax的疗法具有先天和获得的抗药性。虽然已经确定了几种抗性机制，但对患者人群的抗药性机制的异质性却很少。在这里，我们利用了AML患者的转录组和EX-VIVO药物反应数据的综合分析来鉴定四个具有不同表型，遗传和药物反应模式的转录不同的抗VEN抗性簇（VR_C1-4）。vr_c1的特征是分化单核细胞和类似CDC的爆炸，PI3K-AKT-MTOR信号轴的转录激活以及能量代谢途径的特征。他们对MTOR和CDK抑制作用表现出敏感性。vr_c2富含NRAS突变，并与HOX表达的独特转录抑制有关。vr_c3的特征是富集TP53突变和细胞毒性T细胞浸润较高。该簇显示了红细胞标记的转录表达，表明肿瘤细胞模仿了红细胞分化，JAK-STAT信号的激活以及对JAK抑制的敏感性，在与Venetoclax协同的一部分中。vr_c4与维内诺克斯敏感的患者共享转录相似性，干扰素信号的过度表达适度。它们也以较高的DNMT3A突变发生率。最后，我们将Venetoclax抗性状态预测到来自一个患者的单个细胞上，该患者在Venetoclax治疗下复发，在肿瘤中捕获多种抗性状态，并在Venetoclax选择下的丰度转移，这表明单个肿瘤可能由模仿多个VR_C组成的细胞组成，这些细胞由多种VR_C组成，这些细胞促成了内聚糖元素的内聚糖元素。综上所述，我们的结果提供了一种评估Venetoclax耐药机制的肿瘤内和肿瘤内异质性的策略，并提供了有关导航BCL2抑制剂治疗失败患者进一步管理的方法的见解。
药物研发中基于靶点和表型的筛选和策略的进展
生化测定通常利用纯化的目标蛋白，并测量体外蛋白功能的变化，例如酶活性。这些测定通常以竞争形式进行，其中所研究的化合物必须取代已知的配体或底物。20 世纪 50 年代和 60 年代对酶和酶动力学进行的大量深入研究为精确计算化合物的效力 (IC 50 或 EC 50 ) 和功效 (% 最大反应) 提供了一种方法。在此期间，数百种酶被发现和纯化，后来成为药物发现的重要分子靶点 [5]。这些测定通常在 96、384 和 1536 孔板中进行，采用吸光度、荧光或发光等光学方法，可在测定体积、通量、成本和灵敏度之间做出平衡选择 [6,7]。
由细胞色素药物 - 代谢酶介导的药物 - 毒与基因相互作用的表型模型
信函：roberto.viviani@uibk.ac.t在药物代谢酶中抽象的遗传多态性和药物 - 药物相互作用是药物暴露不足的主要来源，并且反应不足或反应不足。评估用于开发精确剂量调整建议系统的药物 - 药物基因相互作用（DDGI）的挑战是同时考虑两者。在这里，我们从体内数据分析了DDGI的静态模型，并着重于共同建模抑制和遗传多态性的近调转换概念。这些模型适用于缺少药代动力学信息并将其用于临床支持系统和共识剂量调整指南的数据集。我们表明，所有此类模型都可以通过相同的正式框架来处理，并且一见一见钟情的模型都是相同的线性平衡模型的所有版本。该模型包括线性药物遗传学和抑制模型作为特殊情况。我们重点介绍了这项努力和未来研究的开发DDGI模型中的挑战。
FAME：基于片段的条件分子生成，用于表型药物发现
摘要 由于化学空间的复杂性，从头分子设计是药物发现中的一个关键挑战。随着分子数据集的可用性和机器学习的进步，许多深度生成模型被提出来生成具有所需特性的新分子。然而，现有的大多数模型只关注分子分布学习和基于靶标的分子设计，从而阻碍了它们在实际应用中的潜力。在药物发现中，表型分子设计比基于靶标的分子设计具有优势，特别是在同类首个药物发现中。在这项工作中，我们提出了第一个针对表型分子设计，特别是基于基因表达的分子设计的深度图生成模型（FAME）。FAME 利用条件变分自动编码器框架从基因表达谱中学习条件分布生成分子。然而，由于分子空间的复杂性和基因表达数据中的噪声现象，这种分布很难学习。为了解决这些问题，首先提出了一种采用对比目标函数的基因表达去噪 (GED) 模型来降低基因表达数据中的噪声。然后设计 FAME 将分子视为片段序列并学习以自回归的方式生成这些片段。通过利用这种基于片段的生成策略和去噪的基因表达谱，FAME 可以生成具有高有效率和所需生物活性的新型分子。实验结果表明，FAME 优于现有的表型分子设计方法，包括基于 SMILES 和基于图的深度生成模型。此外，我们研究中提出的降低基因表达数据噪声的有效机制可应用于一般的组学数据建模，以促进表型药物的发现。关键词：片段、条件生成、基因表达、变分自动编码器、对比学习。