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小鼠 c-突触核蛋白启动子介导的基因表达和...
视神经病变是一组由各种损伤引起的视神经 (ON) 疾病，包括青光眼、炎症、缺血、创伤和遗传缺陷，其特征是视网膜神经节细胞 (RGC) 死亡和视神经节细胞变性。越来越多的参与 RGC 内在信号传导的基因被发现是有希望的神经修复靶点，如果我们能够实现 RGC 特异性基因靶向，这些基因有可能通过基因疗法直接调节。为了应对这一挑战，我们首先使用腺相关病毒 (AAV) 介导的基因转移在雄性和雌性小鼠眼中进行低通量体内筛选，并确定了小鼠 c -突触核蛋白 (mSncg) 启动子，该启动子特异性且有效地维持小鼠 RGC 中的转基因表达，并且也适用于人类 RGC。我们进一步证明，将 AAV-mSncg 启动子与成簇的规律间隔的短回文重复序列 (CRISPR)/Cas9 基因编辑相结合的基因疗法可以敲除 RGC 中的促退行性基因，并为视神经病变提供有效的神经保护。
GDF11 和 GDF8 之间不同的氨基酸功能替代会影响骨骼发育和骨骼肌
生长分化因子 11 (GDF11) 和 GDF8 (MSTN) 是密切相关的 TGF- β 家族蛋白，它们与几乎相同的信号受体和拮抗剂相互作用。然而，GDF11 在体外和体内似乎比 GDF8 更有效地激活 SMAD2/3。配体具有不同的结构特性，将独特的 GDF11 氨基酸替换到 GDF8 中可增强所得嵌合 GDF8 的活性。我们通过基因改造 GDF11 和 GDF8 的成熟信号结构域，研究了它们在体内可能不同的内源性活性。将 GDF8 完全重新编码为 GDF11 会产生缺乏 GDF8 的小鼠，其 GDF11 水平比正常水平高出约 50 倍，肌肉质量略有下降，但对健康或生存没有明显的负面影响。将 GDF11 指尖区域的两个特定氨基酸替换为相应的 GDF8 残基，可导致产前轴向骨骼转变，与 Gdf11 缺陷小鼠一致，且骨骼或心肌发育或体内平衡没有明显紊乱。这些实验揭示了体内 GDF11 和 GDF8 成熟结构域之间的独特特征，并确定了早期骨骼发育对 GDF11 的特定要求。
一种针对 BCL-XL 和 BCL-2 的新型 BH3 类似物 AZD0466 对恶性胸膜间皮瘤的临床前模型有效
摘要恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 是一种侵袭性癌症，其治疗方法仅限于顺铂和培美曲塞化疗。最近，我们表明，针对 BCL-2 调节的凋亡途径的药物可以在体外杀死 MPM 细胞系，并在体内控制肿瘤生长。这些研究表明，BCL-XL 是主要的促存活 BCL-2 家族成员，与其在细胞和患者肿瘤样本中的高水平表达相关。在这项研究中，我们展示了另一种抑制剂 AZD4320，它以 BCL-XL（和 BCL-2）为靶点，也可以在体外有效杀死 MPM 肿瘤细胞（EC 50 值在 200 nM 范围内），并且通过使用 AZD5991 共同抑制 MCL-1 可以增强这种效果。此外，我们表明，一种新型纳米颗粒 AZD0466（其中 AZD4320 与聚乙二醇化聚赖氨酸树枝状聚合物化学结合）在小鼠异种移植研究中抑制肿瘤生长的效果与标准化疗顺铂一样有效，并且当两种药物联合使用时，这种效果会增强。至关重要的是，与其他靶向 BCL-XL 的 BH3 类似物相比，血小板减少症（一种与 BCL-XL 抑制相关的靶向毒性）在整个治疗期间显著降低。这些临床前发现为未来在 MPM 中以及实际上依赖 BCL-XL 的其他实体瘤类型中对新型 BH3 类似物制剂进行临床评估提供了理论依据。
寡素gnetin H是一种新型的糖酵解抑制剂，可调节硫氧还蛋白相互作用的蛋白质表达并与癌细胞中的Oxphos抑制剂协同
摘要：由于Otto Warburg在大约一个世纪前在肿瘤中首先观察到有氧糖酵解，因此癌细胞代谢领域已经引起了世界各地科学家的兴趣，因为它可能为恶性细胞提供新的治疗途径。我们目前的研究声称发现Gnetin H（GH）是一种新型的糖酵解抑制剂，可以降低代谢活性和乳酸合成，并在黑色素瘤和胶质母细胞瘤细胞中显示出很强的细胞抑制作用。与大多数其他糖酵解抑制剂与复合-1线粒体抑制剂苯甲酸酚（PEN）相比，GH更有效地抑制了细胞生长。用GH处理的T98G胶质母细胞瘤细胞系的RNA-SEQ在硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）表达中降低了80倍以上，表明GH对调节与细胞葡萄糖的稳态有关的关键基因具有直接作用。GH与苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯酚的结合也显着增强了代谢灾难的标志物的P-AMPK水平。这些发现表明，将糖酵解抑制剂GH与复合-1线粒体抑制剂同时使用可以用作诱导癌细胞中代谢灾难并减少其生长的强大工具。
CCX559是一种有效的，口服的小分子PD-L1抑制剂，可诱导抗肿瘤免疫
PD-L1与PD-1的相互作用是一个主要的免疫检查点，它限制了针对癌细胞的效应T细胞功能。阻断该途径的单克隆抗体已在多种肿瘤指示中得到批准。作为下一代疗法，与抗体疗法相比，PD-L1的小分子具有固有的药物特性，对于某些患者群体可能是有利的。在本报告中，我们介绍了口服可用的小分子PD-L1抑制剂CCX559的药理学，用于癌症免疫疗法。CCX559在体外有效，有选择地抑制与PD-1和CD80的PD-L1结合，并以T细胞受体依赖性的方式增加了原代人T细胞的活化。口服CCX559的抗肿瘤活性与两种鼠肿瘤模型中的抗人PD-L1抗体相似。用CCX559诱导PD-L1二聚体的形成和内在化处理细胞，这阻止了与PD-1的相互作用。细胞表面PD-L1表达在CCX559剂量后清除后在MC38肿瘤中恢复。在一项cynomolgus-gus猴子药效研究中，CCX559增加了血浆可溶性PD-L1的水平。这些结果支持实体瘤CCX559的临床发展； CCX559通常在第1阶段，首先是在患者，多中心，开放标签，剂量降低研究（ACTRN12621001342808）中。
Ko143 通过停用 P- 逆转胶质母细胞瘤中的 MDR ...
摘要。背景/目的：P-糖蛋白 (P-gp) 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的过度表达与胶质母细胞瘤 (GBM) 的多药耐药性有关。尽管之前研究的药物外排泵广谱抑制剂由于体内毒性而未能在临床研究中取得进展，但仍需要研究临床上可行的靶向抑制剂。本研究评估了 Ko143（一种无毒的 fumitremorgin C 类似物）对替莫唑胺 (TMZ) 在耐药胶质母细胞瘤干细胞中的疗效的影响。材料和方法：我们使用 ATP-Glo 测定法确定细胞活力，并使用流式细胞术进行细胞周期分析。通过 RT-qPCR 分析比较基因表达。结果：当与 Ko143 联合使用时，TMZ IC 50 在耐药表型中降低了 41.07%（p<0.01）。此外，TMZ 耐药表型 (GBM146) 的 P-gp 表达比 TMZ 敏感表型 (GBM9) 高 44 倍 (p<0.01)，而 BCRP 表达则低 0.6 倍。Ko143 增强了 TMZ 的疗效，并且可能比之前表明的更有效地抑制 P 糖蛋白。结论：进一步开发用于联合化疗的无毒、靶向药物外排泵抑制剂可能会改善胶质母细胞瘤患者的预后。
基于适体的免疫疗法：潜在的实体瘤治疗
基于适体的免疫疗法可能是针对癌症疗法的个性化和特定方法治疗实体瘤的新希望。适体是小的合成单链核酸，可能在治疗实体瘤时会带来范式转移。这些是在细胞免疫疗法，细胞因子调节和免疫检查点抑制中应用的高度选择性药物。本评论概述了基于适体技术的最新进展，并具有涉及AON-D21和AM003的特定关键临床试验。适体在免疫调节和肿瘤靶向中有效活跃。但是，与肾脏清除率和通过核酸酶快速降解有关的问题严重损害了适体稳定性和生物利用度。在这里审查了后者以及新的改进，其中一些涉及化学修饰，可极大地增强稳定性并延长循环时间。这种修饰的示例性是卵巢，胆固醇的结合和圆形核酸的合成。监管方面也至关重要。例如，除了预防癌症治疗药物中药物相互作用（DDI）的特定策略外，本文还强调了风险评估的需求，尤其是由于免疫原性和器官衰竭。通过躯体，X-Appamers和Bioinformatics的发展扩大了适体的使用。将基于适体的药物成为癌症治疗的主要部分，未来的研究应更多地集中于解决现有问题并扩大其利益用途。
大脑中的综合应力响应途径和神经调节剂信号：从肌张力障碍中学到的教训
综合应力反应（ISR）是一种高度保守的生化途径，涉及面对不同的应激源维持蛋白质和细胞健康。在这篇综述中，我们讨论了ISR在神经调节性神经元中的相对非规范作用及其对突触可塑性，学习和记忆的影响。超出其在压力反应中的作用，ISR在大脑中进行了广泛的研究，在大脑中，它有效地影响了学习和记忆，以及突触可塑性的过程，这是适应性行为的基础。最近的发现表明，某些神经调节性神经元类型使ISR处于“始终在线”模式，而不是对瞬态扰动的更规范的“按需”响应。在研究ISR对ISR对突触可塑性，学习和记忆的影响时，对ISR的非典型需求引入了一种需要考虑的其他机制。这种基础科学发现是从考虑到ISR如何对人类疾病做出贡献的考虑。强调在科学发现中，从起点到结果的途径通常会令人惊讶，我们首先要描述我们小组对ISR的最初介绍，而ISR的最初介绍是源于了解罕见运动障碍的原因，即肌张力障碍。最终，意外的联系导致对其在神经调节神经元，学习和记忆的生物学中的基本作用有了更深入的了解。
内皮 FOXM1 和 Dab2 促进糖尿病伤口愈合
简介 糖尿病最严重的病理后果之一是伤口愈合受损或延迟，在严重的情况下，这会导致下肢截肢 (1-3)。尽管慢性不愈合伤口的病因基础是多方面的，但异常血管生成至少在一定程度上与维持这种表型有关。在伤口愈合过程中，血管生成芽会降落到伤口区域以建立常氧，最终形成微血管网络以恢复伤口区域的氧气和营养输送并帮助清除碎屑 (4-6)。因此，促进血管生成对于伤口愈合至关重要，开发有效的血管生成靶点可以使数百万糖尿病患者受益。血管内皮生长因子 (VEGF) 是一种关键的血管生成因子，它通过 VEGF 受体 (VEGFR) 发出信号 (7)。在 VEGFR 家族中，VEGFR2 比其他 VEGFR 更能增强血管生成。 VEGF 与 VEGFR2 结合导致 VEGFR2 磷酸化并激活下游信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶 (MAPK/ERK) 和磷脂酰肌醇-3-激酶/v-akt 鼠胸腺瘤病毒致癌基因同源物 1 (PI3K/AKT)，从而促进内皮细胞 (EC) 增殖、迁移和存活 (8, 9)。在糖尿病条件下，VEGF 诱导的 VEGFR2 磷酸化和下游信号传导减少，导致血管生成受损 (10-12)。因此，深入了解 VEG-FR2 依赖性血管生成的调节可能有助于确定这种背景下的新治疗策略。
内皮FOXM1和DAB2促进糖尿病伤口愈合
引言糖尿病最严重的病理结局之一是受损或延迟的伤口愈合，在严重的情况下，这可能导致下肢截肢（1-3）。尽管慢性非治疗伤口的病因基础是多方面的，但异常血管生成至少部分参与了维持这种表型。在伤口愈合期间，血管生成芽降临在伤口区域以建立诺米亚，并最终塑造微血管网络以恢复氧气和营养素到伤口区域的递送，并有助于清除碎屑（4-6）。因此，促进血管生成对于伤口愈合至关重要，而为血管生成开发有效的靶标可能会使数百万糖尿病患者受益。血管内皮生长因子（VEGF）是通过VEGF受体（VEGFRS）信号的关键血管生成因子（7）。在VEGFRS家族中，VEGFR2比其他VEGFR更有效地增强了血管生成。Binding of VEGF to VEGFR2 leads to the phosphorylation of VEGFR2 and activa- tion of downstream signaling pathways, including mitogen-activated protein kinase/extracellular signal– regulated kinase (MAPK/ERK) and phosphatidylinositol-3-kinase/v-akt murine thymoma viral oncogene homolog 1 （PI3K/AKT），促进内皮细胞（EC）增殖，迁移和存活率（8，9）。在糖尿病条件下，VEGF诱导的VEGFR2和下游信号传导的磷酸化降低，导致血管生成受损（10-12）。因此，在这种情况下，获得了对VEG-FR2依赖性血管生成的调节的见解，可能会导致鉴定新的治疗策略。