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2025; 15(4): 1238-1254. doi: 10.7150/thno.102531 研究论文 一种新型 ROR1 靶向抗体-PROTAC 偶联物促进 BRD4 降解，用于固体 t
原理：蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种双功能化合物，因其在靶向蛋白质降解 (TPD) 中的作用而受到广泛研究。降解已验证或不可成药的靶标的能力使 PROTAC 在癌症治疗中具有显着的效力。然而，PROTAC 的临床应用受到其体内效力差和药代动力学特性不利的限制。方法：在本研究中，通过将 BRD4 降解 PROTAC 与 ROR1（受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1）抗体结合，开发了一种新型降解剂-抗体偶联物 (DAC)。评估了 ROR1 DAC 的体外亲和力、内化功效、降解和细胞毒活性。在小鼠模型中评估了 ROR1 DAC 的药代动力学、抗肿瘤活性和急性毒性。通过RNA测序（RNA-seq）和免疫组织化学方法分析ROR1 DAC与抗鼠程序性细胞死亡蛋白1（αmPD1）mAb联合治疗的疗效。
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 在癌症治疗中的应用：现在和未来
摘要：PROTACs是一种通过泛素-蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白的创新技术。与传统蛋白质抑制剂药物相比，PROTACs在肿瘤治疗的有效性、选择性和克服耐药性方面表现出优势，为抗癌药物的研发提供了新的思路。近二十年来，已开发出多种用于诱导肿瘤相关靶点降解的PROTAC分子，并进行了临床试验。本文全面回顾了PROTAC技术的历史里程碑和最新进展，重点介绍了PROTACs的结构、机制及其在靶向肿瘤相关靶点方面的应用，列举了几种基于CRBN、VHL、MDM2或cIAP1 E3连接酶的代表性PROTACs和正在进行抗癌临床试验的PROTACs。此外，还描述了当前研究的局限性以及未来的研究方向，以改进用于癌症治疗的PROTAC设计和开发。
靶向蛋白激酶降解protacs
激酶失调与细胞增殖，迁移和存活极为相关，表明激酶是作为抗癌药物发育的治疗靶标的重要性。然而，传统的激酶抑制剂与催化或变构位点结合与显着挑战有关。抗药性和靶向降低和多域蛋白的靶向是影响靶向抗癌药物的效率的显着限制因素。下一代治疗方法似乎已经克服了这些关注，而靶向嵌合体（Protac）技术的使用就是一种这样的方法。Protac与感兴趣的蛋白质结合并募集E3连接酶，以通过泛素 - 蛋白酶体途径降解整个靶蛋白。本综述提供了针对不同激酶的protac的最新进展迹象的详细概述，主要集中于药物化学中的新化学实体。
RDP 制药公司
目前，我们不进行靶标识别，而是依靠已知的已验证靶标。由于 PROMPTDegrader™ 药物属于经典小分子组，我们认为与其他蛋白质降解形式（例如 PROTAC、LYTAC、分子胶）相比，这可能具有一些优势。例如，我们不必与 PROTAC 等拥挤的 IP 空间竞争。此外，与相对较大且复杂的分子（例如 PROTAC）相比，常规小分子可以设计成具有更好的 PK 和细胞渗透特性，并且被认为不易代谢。此外，它们更容易制造，商品成本更低。由于我们的 PROMPTDegrader™ 分子默认诱导的 IDR 蛋白降解不依赖于蛋白质降解系统的一种特定酶（例如特定的 E3 连接酶），而是由几种降解途径驱动，我们预计我们的方法可以减少耐药性的产生。
探索口服生物利用的Protacs的化学空间
引入或加强两种蛋白质之间的复合形成具有调节大量生物学过程的潜力，从而提供了可药物靶向空间的主要增加。（P1）复合诱导剂或稳定剂包括分子胶质，这些胶水抑制了复合物中一种蛋白质的功能，以及不同的异性功能化合物，可介导靶蛋白的翻译后修饰的调节或通过蛋白酶体或Lysososes中的蛋白酶降解。蛋白水解靶向嵌合体（Protac）是异性功能的化合物，该化合物由通过连接器连接到另一个结合E3泛素连接酶的靶蛋白的配体组成。（p2）protac诱导的三元复合物形成导致蛋白酶体泛素化和随后降解靶蛋白。大多数Protac都基于Cereblon（CRBN）或Von Hippel-Lindau（VHL）E3 Gimase配体。（p3）
用于评估和优化靶向嵌合体（Protacs）
摘要：靶向蛋白质降解的领域呈指数增长。然而，对提供机械见解的药代动力学/药效学模型的需求未满足，同时在药物发现环境中实际上也很有用。因此，我们已经开发了一个全面的建模框架，可以应用于常规项目的实验数据，到：（1）基于准确的降解指标评估Protac，（2）指导最关键参数的化合物优化，（3）将降解降解到下游药物效应。所提出的框架包含了许多第一个特征：（1）一种机械模型，可以在Protac浓度降解中效应钩子效应，（2）（2）量化靶占用作用在Protac动作机制中的作用和（3）靶向降解和靶标的proticat效应的效应的靶标在protak protica的作用机制中的作用和靶标的proticat效应的效应。为了说明适用性并建立信心，我们采用了这三种模型来分析来自不同项目和目标的各种化合物的示例性数据。提出的框架使研究人员可以量身定制其实验性工作，并更好地了解其结果，最终导致更成功的Protac发现。这里的重点在于体外药理学实验，但还讨论了体内研究的关键含义。
基于蛋白质的靶向蛋白质降解的机遇与挑战
提出了一种令人兴奋的策略来克服这些挑战，因为它通过诱导细胞浆 POI 与细胞内蛋白质降解机制的相互作用来消耗目的蛋白质 (POI)。这种方法使 TPD 能够靶向缺乏有效小分子抑制剂的困难蛋白质，并且由于 TPD 分子的催化性质，可以在亚化学计量比下实现更高的功效。7 在过去的二十年里，各种 TPD 工具，如分子胶降解剂、8,9 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)、10-12 特定和非遗传 IAP 依赖性蛋白质擦除器 (SNIPER)、13 降解标签 (dTAG)、14,15 自噬靶向嵌合体 (AUTAC)16 和自噬体束缚化合物 (ATTEC)17 已经得到开发。令人鼓舞的是，沙利度胺（一种在临床上使用数十年的药物）被证明可以作为分子胶降解剂发挥作用；18 其他 PROTAC 和分子胶也已进入临床试验。11,19 所有这些都预示着 TPD 平台具有良好的治疗潜力。尽管取得了这些成功，但挑战依然存在。例如，TPD 平台主要依赖于小分子结合剂和细胞内泛素蛋白酶体系统 (UPS)，这限制了它们的应用范围，这些蛋白质含有胞浆结构域和可用的结合位点。实际上，跨膜蛋白、分泌蛋白和缺乏合适配体结合位点的细胞内蛋白构成了大多数治疗相关靶点。20 创新技术没有使用小分子，而是利用肽、蛋白质和核酸等生物制剂作为具有挑战性的 POI 的靶向结合剂。第一个 PROTAC 分子实际上是一种由 IkBa 磷酸肽（DRHDpSGLDSM）组成的肽基配体，21 而另一种来自缺氧诱导因子 1 亚基 a（HIF1a）的肽也经常用作 E3 连接酶 von Hippel-Lindau（VHL）的结合剂。22,23 最近，更多基于肽的 PROTAC 已被证明可以成功诱导蛋白质的降解，包括 Akt、24 Tau、25a-突触核蛋白、26 PI3K/FRS2a 27 和 X 蛋白。28 核酸也被用作结合剂来开发 TPD 系统，例如转录因子靶向嵌合体（TRAFTAC）、29 基于寡核苷酸的 PROTAC（O'PROTAC）30 和转录因子 PROTAC。 31 还有针对 RNA 结合蛋白的 RNA-PROTAC、针对 G4 结合蛋白的 32 G4-PROTAC 和基于适体的 PROTAC。34 此外，最近出现的 LYTAC、35、36 AbTAC、37 PROTAB 38 和 KineTAC 39 均使用抗体或纳米抗体作为 POI 结合剂，利用溶酶体实现细胞外和跨膜蛋白的靶向降解。即使有了这些最新技术，仍存在一个主要障碍：生物制剂的使用主要限于细胞外或跨膜蛋白，因为生物制剂缺乏渗透细胞的能力。我们最近证明了使用基于细胞渗透性的纳米抗体的降解剂可以降解传统上“无法用药”的细胞内 POI；这项工作描述了一种可能克服这最后一项主要障碍的方法。40