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针对 ph+ 急性淋巴细胞白血病的 cdk6 依赖性
摘要：Ph+ ALL 是一种预后不良的白血病亚型，由 BCR-ABL1 致癌基因驱动，即 p190- 或 p210-BCR/ABL 亚型，比例为 70:30。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是治疗 Ph+ ALL 的首选药物。与标准化疗相结合，TKI 显著改善了 Ph+ ALL 的疗效，尤其是如果这种治疗后进行骨髓移植。然而，TKI 的耐药性发展频率很高，导致白血病复发，总生存期不到 5 年。因此，需要新的疗法来治疗复发/TKI 耐药的 Ph+ ALL。我们已经证明，细胞周期调节激酶 CDK6 的表达，而不是高度相关的 CDK4 激酶的表达，是 Ph+ ALL 细胞增殖和存活所必需的。比较临床批准的双重 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 与 CDK6 沉默治疗对白血病的抑制作用，结果显示后者的治疗效果明显更好，这可能反映了对 CDK6 激酶非依赖性效应的抑制。因此，我们开发了 CDK4/6 靶向蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)，它们优先降解 CDK6 而不是 CDK4。一种称为 PROTAC YX-2-107 的化合物通过募集 Cereblon 泛素连接酶来降解 CDK6，它显著抑制了注射了新生或 TKI 耐药 Ph+ ALL 的小鼠的白血病负担。PROTAC YX-2-107 的效果与 palbociclib 相当或优于 palbociclib。 CDK6 选择性 PROTAC 的开发代表了一种有效的策略，可利用 Ph+ ALL 细胞的“CDK6 依赖性”，同时保留大量依赖 CDK6 和 CDK6 生存的正常造血祖细胞。与其他药物联合使用时，CDK6 选择性 PROTAC 可能是 Ph+ ALL 和其他 CDK6 依赖性血液系统恶性肿瘤无化疗治疗方案的重要组成部分。
预测蛋白质靶向嵌合体的降解潜力
图 2：模型概述。所研究蛋白质的 PDB 文件用于生成其图形表示。然后，将 POI 和 E3 连接酶的这些图形表示传递到预先训练的 GearNet 进行特征提取，同时从 PROTAC 组件的 SMILES 中收集指纹。然后将各个特征连接起来，并将连接的向量传递到机器学习模型（XGBoost、随机森林或 MLP）以预测 PROTAC 的 DC 50 值。单个示例的多格式标签允许在回归和分类任务中训练所研究的模型。
利用 E3 连接酶 KLHDC2 针对目标蛋白质...
通过 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）和分子胶小分子进行靶向蛋白质降解 (TPD) 是一种新兴的治疗策略。为了扩大可用于 TPD 的 E3 连接酶名单，我们描述了靶向 E3 连接酶 KLHDC2 的小分子配体的发现和生化表征。此外，我们将这些 KLHDC2 靶向配体功能化为基于 KLHDC2 的 BET 家族和 AR PROTAC 降解剂，并展示了 KLHDC2 依赖的靶蛋白降解。此外，我们还深入了解了 KLHDC2 E3 连接酶复合物的组装。通过生化结合研究、X 射线晶体学和低温电子显微镜，我们表明 KLHDC2 E3 连接酶组装成通过其自身 C 末端结合在一起的动态四聚体，并且该组装可以通过底物和配体的结合进行调节。
靶向蛋白质降解药物研发中的关键考虑因素
使用小分子抑制剂针对蛋白质的酶功能以及使用小分子激动剂和拮抗剂针对受体蛋白的功能是小分子药物开发的主要形式。这些小分子调节剂基于传统的占用驱动药理学方法。对于传统上被认为无法被小分子调节剂用药的蛋白质组空间，例如具有支架功能的酶、转录因子和缺乏明确的小分子结合位点的蛋白质，靶向蛋白质降解剂提供了使用事件驱动药理学方法对蛋白质组进行用药的机会。降解分子（PROTAC 或分子胶）将目标蛋白质 (POI) 和 E3 泛素连接酶拉近并与泛素-蛋白酶体系统 (UPS)（用于降解 POI 的细胞废物处理系统）结合。为了开发靶向蛋白质降解剂来满足治疗需求，将从几个方面考虑，即致病蛋白质的选择性降解、超出 Lipinski 五规则 (bRo5) 范围的降解剂的口服生物利用度、新的 E3 泛素连接酶和分子胶降解剂的需求以及新药物模式的耐药性。本综述将说明靶向蛋白质降解药物发现和开发中几个未被充分讨论的关键考虑因素：1）影响 PROTAC 分子选择性的因素以及 PROTAC 的设计以选择性降解协同病理蛋白质；2）结合多组学方法开发检测方法，以鉴定新的 E3 连接酶及其相应的配体以及分子胶降解剂；3）分子设计以提高 bRo5 PROTAC 的口服生物利用度；4）降解剂的耐药性。
第56届中西部学生生物医学研究论坛
鉴定沙利度胺，多纳拉替胺和莫利度胺作为脑（CRBN）粘合剂刺激了促蛋白水解靶向嵌合体（Protacs）的发展。带有CRBN结合部分的PROTAC是与CRBN形成三元复合物的异功能分子，它募集了CUL4-DDB1泛素连接酶蛋白蛋白复合物和感兴趣的蛋白质（POI），并靶向其降解。尽管进行了许多持续的努力，但基于结构的Protac设计仍然难以捉摸。当前的方法依赖于Protac库的合成并以所选测定格式筛选库来识别可行的命中，这可能是耗时的和资源密集的，强调了对更有效的筛选方法的需求。为了应对这一挑战，我们假设使用HCT116野生型（WT）POI敲除（POI - / - ）和CRBN敲除（CRBN - / - ）细胞的基于生存力的表型筛选系统将能够快速识别POI和CRBN依赖性方式以POI和CRBN依赖性方式显示活性。在这项研究中，我们选择了MAP3K1（一种致癌信号激活剂），作为我们的POI并使用各种接头将ATP竞争力的MAP3K1抑制剂与Thalidomide共轭，以生成库。使用上述WT，MAP3K1 - / - 和CRBN - / - 单元线对库进行3天的生存能力屏幕。屏幕将50-008识别为有选择性抑制WT细胞的生存能力而不是MAP3K1 - / - 或CRBN - / - 细胞的命中。50-008在结直肠癌细胞系和类器官模型中进行了化学验证，从而产生了影响CRBN结合，MAP3K1结合或接头的单个变化。随访研究表明，50-008抑制了癌细胞的增殖，诱导凋亡，并以CRBN和MAP3K1依赖性方式抑制了S期细胞周期停滞。此外，在约900个癌细胞系中，在50-008的混合物（PRISM）筛选中同时进行了相对抑制，鉴定出267个敏感的癌细胞系（IC 50 <0.1 µM），包括腔内B乳腺癌细胞系T47D和131个抗性癌细胞系（IC 50> 10 µM）。在T47D细胞中的机理研究表明，50-008降解MAP3K1并调节关键下游效应子（例如ERK和IKKβ）的激活。总而言之，我们的表型筛选系统，我们确定并验证了50-008是一种有效的MAP3K1靶向Protac，具有多种癌症模型的选择性活性。这种方法建立了一种快速可靠的管道，用于识别功能性protac，同时验证其细胞特异性和作用机理。我们的发现不仅为未来的Protac开发提供了验证的筛选平台，而且还为靶向MAP3K1依赖性癌症提供了治疗潜力。
新型免疫调节药物和新底物
沙利度胺、来那度胺和泊马度胺是一类免疫调节药物，可有效治疗多发性骨髓瘤、5q 染色体缺失的骨髓增生异常综合征 (MDS) 和其他血液系统恶性肿瘤。最近的研究表明，IMiDs 与 CRL4 E3 连接酶的底物受体 CRBN 结合，诱导多发性骨髓瘤细胞中 IKZF1 和 IKZF3 的泛素化和降解，从而发挥其抗骨髓瘤活性。同样，来那度胺通过诱导 5q 染色体缺失的 MDS 中 CK1 α 的泛素化和降解发挥治疗作用。最近，为了获得更好的临床疗效，已经设计出新的沙利度胺类似物，包括 CC-122、CC-220 和 CC-885。此外，还发现了许多 IMiDs 的新底物。蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一类双功能分子，越来越多地被用作靶向其他难以处理的细胞蛋白的策略。PROTAC 似乎对新型疗法具有广泛的意义。在这篇综述中，我们总结了新一代免疫调节化合物、它们的潜在新底物以及设计新型 PROTAC 药物的新策略。
辉瑞赞助摘要 2024 美国......
P4-12-03 Vepdegestrant，一种靶向蛋白水解的嵌合体 (PROTAC) 雌激素受体 (ER) 降解剂，加上 ER 阳性/人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性晚期或转移性乳腺癌中的 Abemaciclib：TACTIVE-U 初步 1b 期结果
引用本文：Tecalco-Cruz AC、Zepeda-Cervantes J、Ramírez-Jarquín JO、Rojas-Ochoa A. 蛋白水解靶向嵌合体及其在
乳腺癌 (BC) 是一种高度异质性的乳腺组织肿瘤，导致全球大量女性死亡。近 70% 和 20% 的 BC 病例分别为雌激素受体 α 阳性 (ERα+) 和人表皮生长因子受体 2 阳性 (HER2+)；因此，ER 和 HER2 靶向疗法已用于 BC 治疗。然而，据报道这些疗法产生了耐药性，表明需要开发新的治疗策略。蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种新的、有前途的治疗工具，具有双模块结构：一个模块允许特异性结合靶蛋白，另一个模块允许有效降解这些靶蛋白。本文讨论了 PROTAC 及其在控制 ERα 和 HER2+ BC 进展方面的潜力。