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孟德尔随机化
全球高血压和心力衰竭的发病率不断上升。全球有近 12.8 亿患者患有高血压（截至 2019 年）（非传染性疾病风险因素协作组织 NCD-RisC，2021 年），6430 万患者患有心力衰竭（截至 2017 年）（Bragazzi 等人，2021 年）。这些疾病造成了沉重的医疗保健和经济负担。血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂 (ACEI) 是广泛用于治疗高血压和心力衰竭的一线基石药物。ACEI 对治疗高血压具有显著效果（George 等人，2010 年）。然而，ACEI 的副作用仍然存在争议。许多临床研究表明，ACEI 可导致多达 20% 的患者出现干咳（Israili 和 Hall，1992 年；Unger 等人，2020 年）。癌症作为使用 ACEI 的潜在不良事件，越来越受到临床医生和患者的关注。最近的临床研究表明，肺癌是使用 ACEI 的一个显著不良事件（ Hicks 等人，2018 年；Lin 等人，2020 年；Kristensen 等人，2021 年）。本研究作者（Wu 和 Yao）最近进行的一项荟萃分析（Wu 等人，2023 年）表明，与使用血管紧张素受体阻滞剂相比，使用 ACEI 是肺癌的更大风险因素（高达 1.6%），尤其是在亚洲患者中。虽然许多临床研究的结果支持这一现象，但尚未进行随机对照试验（RCT）来证实 ACEI 使用与肺癌风险之间的因果关系。既往开展的ACEI类药物的RCT仅评估了ACEI类药物对心血管和肾脏终点的影响（The GISEN Group，1997；Fox等，2003），并未纳入癌症的发病率。多种因素导致RCT的实施十分困难，在以往的观察性研究中，潜在混杂因素的干扰可能是造成结果不一致的主要原因；此外，验证危险因素与结局之间的因果关系较为困难，此外，反向因果关系也可能暗示这种关系。在此条件下，孟德尔随机化（MR）作为一种天然的随机对照研究，提供了一种新方法，利用药物靶点相关的基因变异来模拟药物作用或不良事件风险，在一定程度上解决了前述问题（Gill等，2019）。根据孟德尔遗传定律，父母的等位基因是随机分配给后代的。遗传变异不太可能受到出生后环境、社会经济地位和行为因素的影响。 此外，MR的因果时间序列合理，研究设计最小化了残留混杂因素。 因此，使用基因作为工具变量研究疾病关联性近年来成为流行病学研究的热门话题（ Emdin et al.，2017）。最近的荟萃分析（Wu et al., 2023）显示，亚洲人使用 ACEI 可能患肺癌的风险更高。尽管一些研究人员（Hicks et al., 2018; Borghi et al., 2023）发现 ACEI 引起的咳嗽或致癌作用与 P 物质和缓激肽有关，但没有相关的临床研究支持这一发现。此外，尚不清楚 ACEI 引起的咳嗽是否与肺癌有关。因此，我们旨在通过 MR 分析回答以下问题：ACEI 会导致肺癌吗？不同种族使用 ACEI 患肺癌的风险是多少？ACEI 是否会导致某种
神经后域随机化
摘要：结合域随机化和强化学习是一种广泛使用的方法，可以获得可以弥合模拟与现实之间差距的控制策略。但是，现有方法对域参数分布的形式进行了限制假设，该假设阻止了它们利用域随机化的全部功能。通常，选择每个参数的概率分布（例如，正常或统一）的受限制家庭。此外，基于深度学习的直接方法需要不同的模拟器，这些模拟器要么不可用，要么只能模拟有限的系统。这种僵化的假设降低了域在机器人技术中的适用性。基于最近提出的无神经可能性的内引入方法，我们引入了神经后域随机化（NPDR），这是一种算法，该算法在从随机模拟器中学习策略和在贝叶斯时尚中的模拟器参数上的策略之间交替。我们的方法仅需要一个参数化的模拟器，粗糙的先验范围，一个策略（可选的具有优化例程）和一小部分现实世界观察。最重要的是，域参数分布不限于特定族，可以将参数关联，并且模拟器不必可区分。我们表明，所提出的方法能够充分地在域参数上适应后部，以更紧密地匹配观察到的动力学。此外，我们证明了NPDR可以使用比可比算法更少的现实世界推出来学习可转移的策略。
药物靶标孟德尔随机化研究
甲状腺功能障碍包括甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进，是成年人普遍存在的健康问题和内分泌系统疾病，女性发病率更高 ( 1 )。该病的特点是血清促甲状腺激素 (TSH) 水平出现偏差，可表现为显性或亚临床形式，分别以 TSH 水平异常伴有或不伴有伴随症状以及游离甲状腺素 (FT4) 水平异常和正常为特征。值得注意的是，人们普遍认为血脂异常常见于甲状腺功能障碍患者，这表明甲状腺激素和脂质代谢之间存在内在联系 ( 2 – 4 )。甲状腺功能亢进的特征是低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)、甘油三酯 (TG) 和总胆固醇 (TC) 水平较低，而高密度脂蛋白胆固醇水平较高 ( 2 , 5 )。另一方面，显性和亚临床甲状腺功能减退都与 TC 和 LDL-C 水平升高有关。同样，据观察，TSH 水平与 TC、LDL-C 和 TG 水平升高有关，而游离甲状腺素则可降低胆固醇水平（2、4、6）。研究证明甲状腺激素对心脏和心血管系统有显著影响（7）。长期以来，人们认识到甲状腺功能障碍的一些常见表现是甲状腺激素对心血管系统的生理影响的结果，包括静息心率、左心室收缩力、动脉粥样硬化、全身血管阻力和血容量。在心血管疾病管理中，通常建议开具他汀类降脂药物，目的是调节动脉粥样硬化（8、9）。鉴于甲状腺功能障碍与心血管疾病之间已确定的关系，在甲状腺相关心血管疾病患者中应用降脂扰动并不罕见。然而，降脂药物对甲状腺功能障碍患者的风险和益处仍不明确。一系列回顾性队列研究和临床试验表明，他汀类药物的使用与血脂异常患者的甲状腺功能恢复、甲状腺结节发生率减少、甲状腺体积缩小和甲状腺自身免疫力降低有关，但
药物靶标孟德尔随机化
药物靶标孟德尔随机化：我们真的在监测药物使用吗？艾玛·L·安德森 1 1 伦敦大学学院老年人精神健康系、精神病学分部。通讯作者：艾玛·L·安德森博士，伦敦大学学院精神病学分部副教授。149 Maple House，托特纳姆法院路。伦敦。WT1 7NF 在最近发表在《糖尿病学》上的一篇论文中，郑等人尝试使用孟德尔随机化 (MR) (1) 来检查二甲双胍的使用是否可以降低患阿尔茨海默病 (AD) 的风险。药物靶标 MR 是一种很有前途的方法，可以识别出我们可以重新用于干预最初批准用于治疗其他疾病的药物。MR 有可能克服观察性药物流行病学的一些关键局限性，例如混杂因素，并且它之前已成功应用于确定新临床试验中优先考虑的药物（例如用于 COVID-19 的白细胞介素 6 受体拮抗剂 (2, 3)）。对于像痴呆症这样的疾病来说，它尤其有前景，因为痴呆症的前驱期很长（长达 20 年），因此临床试验对其预防具有挑战性。鉴于痴呆症目前是全球唯一一种没有有效治疗方法的主要原因，我对这种方法在该领域的潜力充满热情。药物靶点 MR 有几个注意事项，这意味着因果效应估计需要仔细解释。这项研究的作者自始至终都提到“基因代理的二甲双胍使用”。然而，二甲双胍本身的使用并没有在这里得到检测。作者对二甲双胍的五个（可能有很多）已确定的靶点进行了检测，并取了这五个靶点的平均值。令人鼓舞和放心的是，这五个靶点都表现出神经保护作用。然而，二甲双胍的靶点仍不确定（4），可能还有其他靶点，如果包括在内，可能会改变这种“平均”效应的大小（可能趋向于零，或者在最坏的情况下，使综合效应估计的符号变为负数，即有害）。二甲双胍的一些靶点也可能不是由基因组编码的，这可能会完全禁止使用药物靶点 MR。因此，无法使用此方法准确估计二甲双胍对 AD 风险影响的规模或大小。作者提供的是靶点特异性效应而非药物使用效应的证据，这对制定干预措施（例如二甲双胍使用试验与靶点特异性药物试验）具有重要意义。本研究中使用的平均方法没有考虑到五个靶点中的每一个都可能受到二甲双胍的不同影响这一事实。例如，假设二甲双胍只有 5 个靶点，对于二甲双胍引起的单位血糖或糖化血红蛋白降低，其中 40% 的降低可能是通过靶点 1 的激动或抑制介导的，30% 通过靶点 2 介导，20% 通过靶点 3，5% 通过靶点 4 和 5。为了准确测量二甲双胍的使用情况，有必要用这些比例对平均效应进行加权（前提是这些比例是从药理学研究中得知的），而不是用靶点特定效应的精确度（由复合物 I 结果主导）对综合因果效应估计进行加权。在考虑重新利用现有药物时，对不同药物之间的效应大小进行合理的比较对于权衡潜在的临床益处（或危害）以及潜在的副作用非常重要。作者将他们自己的二甲双胍 MR 结果的效应大小与研究其他现有抗糖尿病药物对认知障碍的影响的随机对照试验进行了比较，并指出其大小相似。然而，测量药物使用的试验的效应大小不太可能与特定靶点的 MR 研究结果相媲美，除非所有靶点都是已知的并且
双向双样本孟德尔随机化研究
© 作者 2023。开放存取 本文根据知识共享署名 4.0 国际许可进行授权，允许以任何媒体或格式使用、共享、改编、分发和复制，只要您给予原作者和来源适当的信任，提供知识共享许可的链接，并指明是否做了更改。 本文中的图片或其他第三方资料包含在文章的知识共享许可中，除非资料的致谢中另有说明。 如果资料未包含在文章的知识共享许可中，且您的预期用途不被法定规定允许或超出允许用途，则需要直接从版权所有者处获得许可。 要查看此许可证的副本，请访问 http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ 。知识共享公共领域贡献豁免（http://creativeco mmons.org/publicdomain/zero/1.0/）适用于本文中提供的数据，除非数据来源中另有说明。
SARS-COV-2中的突变导致峰值蛋白质的抗原变异：疫苗发育的挑战
抽象的背景糖尿病被认为是静脉血栓栓塞（VTE）的危险因素，但观察性研究已经报道了爆发的发现。这项研究旨在研究1型和2型糖尿病与VTE的因果关系，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。方法，我们通过使用来自欧洲个体进行的大型基因组关联研究的摘要级别的数据，设计了双向两样本的孟德尔随机分析（MR）分析。使用乘法随机效应方法的逆差异加权来获得主要因果估计值，并补充了加权中值，加权模式和MR EGGER回归，作为灵敏度分析以测试结果的鲁棒性。结果我们发现1型糖尿病对VTE的因果关系没有显着的因果影响（优势比[OR]：0.98，95％的置置间隔[CI]：0.96 - 1.00，p¼0.043），dvt（or：：0.95％CI：0.95％CI：0.95％CI：0.95％：0.95 – 1.00 – 1.00，pE 1.00，pETE，pE 1.102），或：e或：0.102），或：e102），或eL¼10.10.10.10.10.10.10.1.10.10.10.10.beLeel和eel¼.1.1.1.1.1.1.1.1.10.1.beLeel和： 0.96 - 1.01，p¼0.160）。Similarly, no signi fi cant associations of type 2 diabetes with VTE (OR: 0.97, 95% CI: 0.91 – 1.03, p ¼ 0.291), DVT (OR: 0.96, 95% CI: 0.89 – 1.03, p ¼ 0.255), and PE (OR: 0.97, 95% CI: 0.90 – 1.04, p ¼还观察到0.358）。多变量MR分析的结果与单变量分析中的发现一致。在另一个方向上，结果没有显示VTE对1型和2型糖尿病的重要因果作用。结论该MR分析表明，在这两个方向上没有明显的因果关系和2型糖尿病与VTE的因果关系，这与先前的观察性研究相结合，该研究为理解糖尿病和VTE的潜在发病机理提供了线索。
两个样本的双向孟德尔随机研究
1肾脏科学系，西安儿童医院，Xi'an jiotong大学的后期儿童医院，XI'AN 710003，中国2个主要的实验室，国家健康与计划生育委员会的痕量元素和地方性疾病，健康科学中心，XI'AN JIAOTONG CONICEL，XI'AN JIAOTONG UNIXICY chengsq0701@stu.xjtu.edu.cn（S.C。）; Smile940323@stu.xjtu.edu.cn（X.Y。）; liuli0624@stu.xjtu.edu.cn（L.L.）; boluncheng@xjtu.edu.cn（B.C.）; mengpeilin@stu.xjtu.edu.cn（p.m.）; ckecorn@stu.xjtu.edu.cn（c.p.）; wenyan@mail.xjtu.edu.cn（y.w。）; jia.yu.meng@163.com（y.j。）; huan.liu@xjtu.edu.cn（H.L.）*通信：hmhuang2000@163.com（H.H.）; fzhxjtu@xjtu.edu.cn（f.z。）;电话。： +86-29-87311818（H.H.）; +86-29-82655091（F.Z.）†这些作者为这项工作做出了同样的贡献。
Mendelian随机分析发现因果关系...
越来越多的证据表明，精神疾病中大脑结构连接素异常，但因果关系仍然没有被逐渐解散。我们进行了双向两样本的孟德尔随机分析（MR）分析，以研究206个白物连通性表型（n = 26,333，UK Biobank）和13个主要精神病学疾病（n = 14,307至1,222,882）之间的因果关系。正向MR分析确定了遗传上预测的五种白质结构连通性表型对六种精神疾病的因果关系，并且关联是显着或暗示性的。例如，左 - 半球额叶控制网络与右左右默认模式网络之间的结构连通性与自闭症谱系障碍的风险显着呈负相关，而右 - 半球前层控制网络和海马型的结构连通性的增加与厌食症的厌食症和厌食症的使用显着相关。反向MR分析揭示了两种精神疾病的风险与四种不同的白色含量结构连通性表型之间的因果关系。例如，发现神经性厌食症的敏感性与左 - 半球视觉网络和粒子之间的结构连通性有显着负相关。这些发现为精神疾病的病因提供了新的见解，并突出了在大脑结构连接水平上早期检测和预防的潜在生物标志物。
双样本孟德尔随机化研究的结果
简介：2 型糖尿病是世界范围内的主要健康问题，具有多种风险因素。观察性研究表明，奶酪消费与 2 型糖尿病有关，但目前尚不清楚这种关系是否是因果关系。为了评估这种关系，我们进行了一项双样本孟德尔随机化 (MR) 研究。材料和方法：奶酪摄入量统计数据来自英国生物样本库，2 型糖尿病的公开全基因组关联研究 (GWAS) 来自 IEU OpenGWAS、FinnGen 生物样本库、EBI GWAS 和日本生物样本库。主要方法是采用逆方差加权法的汇总荟萃分析。敏感性分析包括 MR-Egger 回归、加权中位数、加权众数和留一法。因果关系的 MR 估计值报告为比值比 (OR) 和 95% 置信区间 (CI)。结果：在固定和随机效应模型的汇总荟萃分析中，奶酪摄入量每增加一个标准差，2 型糖尿病的综合 OR 分别为 0.58（95% CI：0.50–0.68，p < 0.001）和 0.50（95% CI：0.32–0.78，p = 0.003）。敏感性分析表明，没有水平多效性（所有 p > 0.05），但存在异质性（所有 p < 0.05）。结论：我们发现适量食用有益的奶酪可以降低 2 型糖尿病的风险。这些发现表明，增加适合人类的奶酪摄入量可能有助于预防和控制 2 型糖尿病。