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孟德尔随机化研究药物作用的演变
蛋白质是大多数药物靶点；因此，影响编码这些蛋白质的基因功能或表达的遗传变异可用作研究药理学上扰乱相应蛋白质药物靶点的影响的替代指标 [1]。通过减数分裂和受孕随机分配遗传变异意味着个体遗传的基因型通常不受环境混杂因素或反向因果关系的影响，类似于随机对照试验中的治疗分配。假设遗传替代指标只能通过其对蛋白质药物靶点的影响而不是某些多效性途径来影响结果，那么与结果的遗传关联可以作为药物靶点扰动对该结果的潜在影响的证据。这一范式催生了“药物靶点孟德尔随机化”领域，十多年来，该领域一直用于确定临床试验设计的优先级 [2]。在 Yarmolinsky 和同事发表于 PLOS Medicine 的附带研究中 [ 3 ]，他们确定了基因变异来代表不同类别抗高血压药物的作用，并利用药物靶标孟德尔随机化分析来探索其对常见癌症亚型风险的影响。
管理孟德尔随机化研究的指数增长
1. Davey Smith G、Ebrahim S。“孟德尔随机化”：遗传流行病学能否有助于理解疾病的环境决定因素？Int J Epidemiol。2003；32(1)：1 – 22。https://doi.org/10.1093/ije/dyg070 2. Davey Smith G、Ebrahim S。20 年后孟德尔随机化：如何避免傲慢，同时取得更多成就？Lancet Diabetes Endocrinol。2024；12(1)：14 – 7。https://doi.org/10.1016/S2213-8587 (23)00348-0 3. Davies NM、Holmes MV、Davey Smith G。阅读孟德尔随机化研究：临床医生指南、词汇表和清单。BMJ。 2018；362：k601。https://doi.org/10.1136/bmj.k601 4. Wootton RE、Richmond RC、Stuijfzand BG、Lawn RB、Sallis HM、Taylor GMJ 等人。终生吸烟对抑郁和精神分裂症风险的因果关系证据：孟德尔随机化研究。心理医学。2020；50(14)：2435 – 43。https://doi.org/10. 1017/S0033291719002678 5. Liu Y、Elsworth B、Erola P、Haberland V、Hemani G、Lyon M 等人。EpiGraphDB：用于健康数据科学的数据库和数据挖掘平台。生物信息学。 2021；37(9)：1304 – 11。https://doi.org/10. 1093/bioinformatics/btaa961 6. Khouja JN、Wootton RE、Taylor AE、Davey Smith G、Munafò MR。吸烟遗传易感性与年轻人使用电子烟的关系：一项队列研究。PLoS Med。2021；18(3)：e1003555。https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003555 7. Lawlor DA、Tilling K、Davey SG。病因流行病学中的三角测量。Int J Epidemiol。2017；45(6)：1866 – 86。https://doi.org/ 10.1093/ije/dyw314
药物靶标孟德尔随机化分析支持降低血浆
此预印本的版权所有者此版本于 2024 年 1 月 23 日发布。；https://doi.org/10.1101/2024.01.23.24301541 doi: medRxiv preprint
药物靶点孟德尔随机化支持载脂蛋白 C3 降低 1
此预印本的版权所有者此版本于 2023 年 11 月 5 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.11.04.23298088 doi: medRxiv preprint
吸烟与复发性气孔炎之间的关系：孟德尔随机研究
ras是多方面的，可能涉及遗传易感性，局部创伤，免疫系统功能障碍，营养缺乏，感染和心理压力4。RAS的药理学管理提出了重大挑战，缺乏有效的治疗剂。此外，缺乏确定的病因理解和公认的治疗方案，强调了继续研究其发病机理的必要性。此类调查对于告知公共口腔健康干预措施至关重要。吸烟是一个关键的生活方式因素，并且在全球范围内构成了重要的公共卫生关注。与之相关的慢性疾病包括呼吸系统疾病，心血管疾病和各种形式的癌症5。此外，吸烟可能会对口腔健康产生不利影响，导致口咽癌和牙周疾病的风险升高6,7。Chaudhuri等人的研究。8建议在吸烟成瘾与RAS的发生之间存在关联。相反，Kudsi等人。9发现吸烟与口腔粘膜病变无关。尽管如此，这些观察性研究的发现表现出不一致的情况，并且存在可能的混杂变量，再加上反向因果关系的固有风险，阻碍了建立吸烟与RAS之间的最终因果关系的能力。鉴于遗传变异是根据Mendel的第二定律随机分配的，因此该方法与随机对照试验中观察到的随机分配相似。孟德尔随机化（MR）是一种方法学方法，它采用了自然存在的遗传变异，特别是与特定暴露的单核苷酸多态性（SNP），作为工具变量（IVS），以阐明暴露因素与目标结果之间的因果关系。此外，这些遗传突变的发生在表型的表现之前。因此，减轻混淆变量和反向因果关系。随着基因组广泛关联研究数据库（GWAS）数据库的迅速发展，MR分析方法已在流行病学研究中广泛使用。已经表明，MR分析比传统
有关儿童肥胖和牙本质异常的因果推断：孟德尔随机研究
摘要背景：牙面异常，包括斑纹，可能导致功能障碍和社会心理挑战。尽管生长和发展过程中的遗传学和环境因素扮演着关键的作用，但儿童肥胖的影响尚不清楚。这项研究旨在研究使用孟德尔随机化（MR）的儿童期高体重与牙本质异常之间的因果关系。方法：使用全基因组关联研究数据应用了两样本的MR方法，这是一种在遗传流行病学中用于推断暴露与结果之间因果关系和结果的一种技术，该技术使用每个遗传关联研究的摘要数据。这种方法利用基因的随机分配来克服观察性研究中的混杂和反向因果关系问题，通过使用遗传变异作为仪器变量。儿童肥胖和体重指数（BMI）是暴露和牙本质异常。在严格的过滤后，14个儿童肥胖和16个与BMI相关的单核苷酸多态性被选为使用反相反的加权，MR-EGGER，MR-EGGER，加权中位数，加权模式和Mendelian随机性随机化模式和Mendelian随机性的多效性残留率和脱位率（MR-PRESSO）方法分析的仪器变量。用于鉴定潜在的多效性，MR-EGGER截距测试和MR-Presso全球测试。此外，进行了一项删除灵敏度分析，以评估发现的鲁棒性。Cochrane的Q检验，漏斗图，EGGER截距测试和MR-Presso全球测试没有异质性或水平多效性。结果：儿童肥胖（P = 0.005，赔率无线电（OR）= 0.918 [0.865，0.974]）和较高的BMI（P = 3.72×10-6，OR = 0.736 [0.646，0.838]）与潜在的CASAL的牙本质相关关系降低，与潜在的CASAL相关性降低。保留的分析确认了结果稳定性。结论：这项研究提供了遗传证据，表明儿童肥胖和BMI可能与牙齿/下巴畸形（如牙合牙合）的发生率较低有关。虽然鉴于儿童肥胖的总体健康风险，但似乎存在逆关系，但该链接需要谨慎的解释和进一步的研究。
降低脂质药物与骨关节炎结局的关联
骨关节炎（OA）是一种复杂的关节疾病，具有多因素病因，其特征在于关节疼痛，受限关节迁移率和功能障碍的潜力。OA的发病机理的特征是滑膜炎，软骨损伤，骨形成过多和软骨下骨重塑，通常会影响多个关节，包括手，臀部和膝盖[1，2]。目前，大约25％的全球人口患有OA，膝盖骨关节炎（KOA）是最普遍的形式[3]。oa主要影响中年和老年妇女，其病因仍然难以捉摸，导致缺乏有效的治疗方法。近年来，大量研究表明，OA的发展与代谢综合征（MetS）之间存在潜在的关联，这特别涉及脂质代谢[4，5]。随着饮食模式的转变，高脂血症已成为中年和老年人的重大健康危害，导致心血管疾病，例如冠心病，动脉粥样硬化和催眠。越来越多的证据表明OA患者存在异常脂质代谢，表明高脂血症可能是OA的危险因素[6-8]。降低脂质的剂是高脂血症的治疗干预措施，并且除了降低脂质的效应外，多项研究已降低了其抗氧化剂，抗增生性和抗炎特性。因此，降脂药物具有关节炎治疗的治疗选择[9-11]。降脂药对OA的影响在研究人员中引起了极大的关注。但是，到目前为止的发现高度分歧，一些研究表明，使用降低脂质的药物降低了OA的风险，而其他研究则没有提示OA的影响甚至增加了OA的风险[12，13]。这些研究主要依赖于观察性临床数据，这些数据本质上容易受到混杂因素，并且在可行性，成本和道德考虑方面存在局限性。因此，迫切需要探索替代的天然研究方法，以研究降低脂质药物对OA的影响。孟德尔随机分析（MR）分析是一种新兴的流行病学方法，它可以从全基因组关联研究（GWAS）中获得全面的统计数据，以在特定疾病和暴露因素之间建立因果关系，从而确定潜在的风险因素。通过将遗传变异作为启动因素的仪器变量，孟德尔随机分析克服了观察性研究中通常遇到的混杂因素[14，15]。在这项研究中，我们采用了一种针对药物的孟德尔随机方法来检查常见靶向脂质剂的遗传预测的脂质调节作用与
基因决定的代谢物对焦虑症的因果关系：双样本孟德尔随机化研究
摘要背景：焦虑症是最常见的精神障碍之一，但其潜在的生物学机制尚未完全阐明。近年来，遗传决定的代谢物（GDM）已被用来揭示精神障碍的生物学机制。然而，这种策略还没有应用于焦虑症。在此，我们通过孟德尔随机化研究探索了GDM与焦虑症的因果关系，总体目标是揭示生物学机制。方法：实施双样本孟德尔随机化（MR）分析以评估GDM与焦虑症的因果关系。以486种代谢物的全基因组关联研究（GWAS）为暴露对象，以焦虑症的四个不同的GWAS数据集为结果对象。值得注意的是，所有数据集均来自公开数据库。使用遗传工具变量（IV）探索每种代谢物的代谢物与焦虑症之间的因果关系。采用 MR Steiger 过滤法检验代谢物与焦虑症之间的因果关系。首先采用标准逆方差加权 (IVW) 方法进行因果关系分析，随后采用另外三种 MR 方法（MR-Egger、加权中值和 MR-PRESSO（多效性残差和与异常值）方法）进行 MR 分析的敏感性分析。使用 MR-Egger 截距和 Cochran's Q 统计分析评估可能的异质性和多效性。使用 Bonferroni 校正确定因果关联特征（P < 1.03 × 10 –4）。此外，使用基于网络的 MetaboAnalyst 5.0 软件进行代谢途径分析。所有统计分析均在 R 软件中完成。本研究使用了 STROBE-MR 清单来报告 MR 研究。结果：在 MR 分析中，确定了 85 个具有显著因果关系的 GDM。其中，4 个不同的焦虑症数据集中有 11 种代谢物相互重叠。Bonferroni 校正显示 1-亚油酰甘油磷酸乙醇胺（OR 固定效应 IVW = 1.04；95% CI 1.021–1.06；P 固定效应 IVW = 4.3 × 10 –5 ）是最可靠的因果代谢物。由于采用了“留一法”分析，即使没有单个 SNP，我们的结果仍然稳健。MR-Egger 截距检验表明遗传多效性对结果没有影响（截距 = − 0.0013，SE = 0.0006，P = 0.06）。Cochran Q 检验未检测到异质性（MR-Egger. Q = 7.68，P = 0.742；IVW. Q = 12.12，P = 0.436）。 MR Steiger 进行的方向性测试证实了我们对潜在因果方向的估计
临界COVID-19，Victivallaceae丰度和腹腔疾病：介导门德尔随机研究
腹腔疾病在2019年冠状病毒疾病患者中表现出更高的患病率。然而，共同-19对乳糜泻的潜在影响仍然不确定。考虑了肠道微生物群改变，Covid-19和乳糜泻之间的显着关联，采用了两步的孟德尔随机方法来研究Covid-19和腹腔疾病之间的遗传因果关系，以及肠道菌群作为潜在的介体。我们采用了全基因组关联研究来选择与暴露有关的遗传仪器变量。随后，这些变量被用来评估Covid-19对腹腔疾病风险及其对肠道菌群的潜在影响的影响。采用两步的孟德尔随机方法实现了潜在因果关系的检查，包括：1）COVID-19感染，住院COVID-19和关键的Covid-19对腹腔疾病风险的影响； 2）肠道菌群对乳糜泻的影响； 3）肠道微生物群在covid-19和腹腔疾病风险之间的介导影响。我们的发现表明，临界值得联盟-19和腹腔疾病的风险升高（反向差异加权[IVW]：p = 0.035）之间存在显着关联。此外，我们观察到批评-19与victivallaceae的丰度之间存在逆相关性（IVW：p = 0.045）。值得注意的是，增加的维多拉曲科的丰度对腹腔疾病的风险具有保护作用（IVW：p = 0.016）。总而言之，我们的分析提供了支持关键covid-19和降低维多拉曲科的因果关系的遗传证据，从而增加了腹腔疾病的风险。
脂质，降脂药物靶基因和胰腺癌：孟德尔随机研究
广泛认识到，脂质对于PC细胞的增殖和生长至关重要[6]，PC患者和健康对照组之间的脂质组学存在显着差异[7，8]。观察性研究表明，他汀类药物疗法改善了PC患者的存活[9-11]，但是，也存在非统计关联[12，13]，这些相关性并未显示出一致的结果。汀类药物和新兴的脂质调节剂显示出治疗PC的潜力，但缺乏有力的证据。观察性研究的偏见以及时间耗时，潜在的风险和弱的外推试验（RCT）的外推以确定疗效尚未允许鉴定降低脂质的降低药物靶标与PC之间的关联。Mendelian随机化（MR）使用与特定暴露相关的遗传变异，以确定暴露与结果之间的因果关系，而高水平的证据避免了偏见和反向因果关系，同时比RCT更具成本效益和劳动力较少。近年来，近年来，以药物为目标的门德利随机化在鉴定潜在药物靶标和预测功效方面具有重要应用疾病[15]，牛皮癣的发病机理与普罗蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin 9型（PCSK9）[16]有关。