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胰高血糖素样肽-1受体阻滞损害胰岛...
抑制剂的二肽基肽酶-4（DPP-4），一种无处不在的肽酶，迅速失活GLP-1，在没有循环GLP-1的情况下没有变化的情况下，降低了空腹葡萄糖（8，9）。综上所述，这些数据表明，在没有增加的循环GLP-1的情况下，GLP1R激活有助于人类的胰岛功能（就像摄入饮食后发生的那样）。这表明胰腺GLP-1支持人类的β细胞功能。但是，尚不清楚这些作用是否仅限于胰岛素分泌，并且足以改变葡萄糖代谢，或者是否会因2型糖尿病而改变效果大小。为了解决这些问题，我们研究了在存在和不存在Exendin 9-39的情况下，在禁食和超血糖状况下有和没有2型糖尿病的患者的α和β细胞分泌。我们还使用示踪剂稀释技术在实验过程中测量葡萄糖周转。基于探索性的实验（补充图1；本文在线提供的补充材料； https://doi.org/10.1172/jci173495ds1），我们假设GLP1R阻断会增加禁食的Glu-Cagon和Gluc浓度，而没有糖尿病患者，而没有糖尿病的糖尿病。此外，要检查在代谢应激期间的ISLET内GLP-1是否持续胰岛功能，我们在急性insu insu-dive期间还重述了没有糖尿病的受试者的子集
糖尿病和体重减轻的GLP-1受体激动剂
GLP-1受体激动剂模仿天然GLP-1肽的作用，增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放，减慢胃排空和饱腹感。最初引入以治疗糖尿病，还发现它们对体重减轻有重要影响。根据医学和非医学专家的看法，肥胖症医疗管理的范式可能会迫在眉睫（1-3）。诸如Semaglutide，Liraglutide或Tirzepatide（双重GLP-1和GIP类似物）等药物导致参与者在临床试验和现实世界中的参与者的重量显着降低，使其在患者和医生中流行。GLP-1受体激动剂在体重管理中的成功在于其多方面的机制，它解决了饥饿，饱腹感和葡萄糖代谢的复杂生理途径。这些药物不仅针对胰腺和肠道，还针对大脑的下丘脑食欲调节中心。GLP-1类似物的某些影响可能归因于其对中枢神经系统神经递质分泌/作用的作用；它们增强了γ-氨基丁酸（GABA）活性，恢复多巴胺能活性，并与肽YY（PYY）并行作用（4-6）。从这个意义上讲，GLP-1类似物不仅通过解决血糖控制，还会影响体重和心血管健康，从而重新发现了代谢疾病的治疗方法。目前，GLP-1模拟使用的长期后果超过1.5 -2年看起来很有希望；在已出版的荟萃分析中，
类固醇受体辅激活剂小分子“刺激剂...
中风是一种全球范围内普遍存在的疾病，是美国发病率最高的疾病之一，也是美国第五大死亡原因，其中急性缺血性中风 (AIS) 是最常见的病因（Goyal 等人，2016 年）。目前，FDA 批准的唯一治疗 AIS 的药物是组织型纤溶酶原激活剂 (tPA)，它可以促进血凝块降解和再灌注。对于某些大血管闭塞患者，在 tPA 溶栓治疗的基础上加用机械血栓切除术 (MT) 已成为血运重建的标准治疗方法（Albers 等人，2018 年；Nogueira 等人，2018 年）。尽管如此，AIS 患者仍然面临着不可接受的高死亡和残疾风险（Albers 等人，2018 年；Nogueira 等人，2018 年），因此迫切需要其他疗法。再灌注的重点是恢复 AIS 后的血流，而神经保护是指可以减少缺血继发性脑损伤的策略，但这目前仍然是一个未满足的临床需求。虽然已经在动物实验和一些人体试验中探索了许多其他神经保护候选药物（Saver 等人，2015 年；Hill 等人，2020 年），但没有一种能够成功改善 AIS 的结果。尽管这些研究大多是阴性试验，但它们为如何设计未来的试验以获得更好的反应提供了宝贵的见解——具体来说，是通过影响多种损伤反应途径来理解缺血级联的复杂性的疗法。我们最近发现了一种名为 MCB-613 的类固醇受体辅激活剂 (SRC) 的小分子刺激剂 (Wang 等人，2015 年)，它通过直接保护心肌细胞、减轻免疫细胞浸润和减弱病理性成纤维细胞重塑来减少心肌梗死后的缺血性损伤 (Mullany 等人，2020 年)。虽然该研究结果对于心脏保护非常有希望，但我们认为这也是 AIS 后神经保护的主要候选药物，因为心脏和大脑在急性缺血性损伤后组织损伤的许多主要驱动因素方面是相同的，包括氧化应激和炎症。SRC 是一个核蛋白家族 (SRC-1、-2 和 -3)，它们普遍表达并是约 80% 所有基因转录所必需的 (Lanz 等人，2010 年)。因此，SRC 激活与多种细胞功能有关，包括细胞增殖、再生、免疫调节、抗氧化防御和血管生成 ( Lonard 和 O'Malley ，2007 年；Lanz 等人，2010 年)。自 27 年前发现 SRC 以来，我们的团队已经证明 SRC 是生长和修复的广泛组织者 ( Onate 等人，1995 年)。为了在损伤后实现最佳组织愈合，损伤反应需要强大的转录组反应和细胞重编程，包括协调基因表达程序。组织损伤后，SRC 通过协调各种基因表达程序来维持细胞稳态，包括抗氧化防御、细胞存活和血管生成（Lonard 和 O'Malley，2007 年；Chen X. 等，2010 年；Lanz 等，
微生物从宠物店到实验室繁殖的斑马鱼的传播揭示了一种致病性Birnavirus
新的免疫检查点正在出现，以提高对免疫药物的反应率。由于参与肿瘤微环境的免疫抑制，腺苷A 2A受体（A 2A R）被提议作为免疫发育的靶标。封锁2A R可以恢复肿瘤免疫力，从而改善患者的预后。在这里，我们描述了通过噬菌体显示的人A 2A R（HA 2A R）的有效，选择性和抑制肿瘤抗体拮抗剂的发现。We con- structed and screened four single-chain variable fragment (scFv) libraries—two synthetic and two immunized—against hA 2A R and antagonist-stabilized hA 2A R. After biopanning and ELISA screening, scFv hits were reformatted to human IgG and triaged in a series of cellular binding and functional assays to identify a lead candidate.铅候选者TB206-001散布了HA 2A R-Over表达HEK293细胞的纳摩尔结合；与小鼠和cynomolgus a 2a r的交叉反应性，但不是人类A 1，2b或3受体； HA 2A R在HA 2A R-r-evercress表达HEK293细胞和外周血单核细胞（PBMC）中的功能拮抗作用；结肠肿瘤的HUCD34-NCG小鼠中的肿瘤抑制活性。鉴于其治疗特性，TB206-001是将其纳入下一代双特异性免疫治疗药的良好候选者。
慢性吗啡诱导阿片类药物受体的适应
慢性阿片类药物暴露会诱导阿片类药物的疼痛影响的耐受性，但对其他作用的敏感性。虽然这些适应的发生率充分，但潜在的细胞机制尚不清楚。这项研究旨在确定吗啡（一种原型的阿片类药物激动剂）慢性治疗如何在不同的亚细胞环境中诱导对随后的吗啡信号的适应。阿片类药物急性抑制从内侧丘脑（MTHAL）输入到背孔纹状体（DMS）的谷氨酸能传播，这是通过μ-阿片受体（MORS）的活性的。MOR存在于在DMS中终止的跨膜神经元的体突触前室中。我们研究了慢性吗啡治疗对雄性和雌性小鼠在MTHAL - DMS突触中随后的吗啡信号传导的影响。出乎意料的是，慢性吗啡治疗增加了男性但雌性小鼠的MTHAL - DMS突触传播（吗啡促进）的亚分类抑制。在颗粒细胞体中，慢性吗啡治疗降低了雄性和雌性小鼠的随后的吗啡激活（吗啡耐受）。在表达磷酸化降低的摩尔菌的敲击小鼠中，慢性吗啡治疗可耐受地耐受地（而不是促进）随后在mthal-dms末端发出的吗啡信号传导，表明磷酸化能力性能力性的适应性在前式终止的适应性，以应对耐置换状态。这项研究的结果表明，慢性吗啡暴露的影响并非普遍存在。相反，MOR功能的适应性可以取决于多种因素，例如亚细胞受体分布，局部电路的影响和性别。
靶向雄激素受体信号：历史视角
1853 年，伦敦医院的外科医生亚当斯通过组织学检查发现了第一例前列腺癌。亚当斯在报告中指出，这种疾病是“一种非常罕见的疾病”。如今，150 多年过去了，随着预期寿命的增加和筛查的普及，前列腺癌已成为男性最常见的癌症之一。仅在美国，每年就有近 20 万男性被诊断出患有前列腺癌，约 33,000 人死于该疾病。五十年前，男性通常在 70 多岁时才被诊断出患有前列腺癌，且疾病已转移到骨骼和/或软组织。在如此晚期的阶段被诊断出患有前列腺癌就等于被判了死刑，患者会在 2 年内死亡。查尔斯·哈金斯 (Charles Huggins) 在 20 世纪 40 年代的开创性工作发现，转移性前列腺癌对雄激素剥夺疗法 (ADT) 有反应，从而开启了激素疗法的合理使用，这不可逆转地改变了前列腺癌疾病管理的进程。药物阉割是针对任何癌症的第一个有效的全身靶向治疗方法，至今，雄激素消融仍然是前列腺癌治疗的主要手段。
前列腺癌中的雄激素受体信号通路
1泌尿生殖器和头颈肿瘤的医学肿瘤科，IEO，欧洲肿瘤学研究所IRCCS，20141年意大利米兰； gaetano.aurilio@ieo.it（g.a. ）; elena.verri@ieo.it（E.V.） 2病理解剖学的部分，医学院，联合医院，马尔马尔市理工大学，意大利60126，意大利安卡纳； a.cimadamore@sta虫.univpm.it（A.C。）; r.mazzucchelli@sta效率.univpm.it（R.M. ）; m.scarpelli@univpm.it（M.S.） 3科尔多瓦大学医学院外科，西班牙科尔多瓦； em1lobea@gmail.com 4肿瘤科，S。Orsola-Malpighi医院，意大利博洛尼亚40138； francesco.massari@aosp.bo.it 5印第安纳波利斯印第安纳大学医学院病理学和实验室医学系，美国46202； liang_cheng@yahoo.com 6 Macerata医院肿瘤科，意大利Macerata 62100； mattymo@alice.it *通信：r.montironi@sta效率.univpm.it;电话。 ： + 39-071-5964830;传真： + 39-071-889985†这些作者对这项工作也同样贡献。1泌尿生殖器和头颈肿瘤的医学肿瘤科，IEO，欧洲肿瘤学研究所IRCCS，20141年意大利米兰； gaetano.aurilio@ieo.it（g.a.）; elena.verri@ieo.it（E.V.）2病理解剖学的部分，医学院，联合医院，马尔马尔市理工大学，意大利60126，意大利安卡纳； a.cimadamore@sta虫.univpm.it（A.C。）; r.mazzucchelli@sta效率.univpm.it（R.M.）; m.scarpelli@univpm.it（M.S.）3科尔多瓦大学医学院外科，西班牙科尔多瓦； em1lobea@gmail.com 4肿瘤科，S。Orsola-Malpighi医院，意大利博洛尼亚40138； francesco.massari@aosp.bo.it 5印第安纳波利斯印第安纳大学医学院病理学和实验室医学系，美国46202； liang_cheng@yahoo.com 6 Macerata医院肿瘤科，意大利Macerata 62100； mattymo@alice.it *通信：r.montironi@sta效率.univpm.it;电话。： + 39-071-5964830;传真： + 39-071-889985†这些作者对这项工作也同样贡献。
用于无滤波光学的简化相干突触受体...
摘要 — 神经形态计算被誉为现有和新兴数据处理应用的游戏规则改变者。朝着这个方向，人工神经网络实现已成为研究的重点。将神经网络推进到光学领域具有多种优势，例如在飞行时间推理延迟下具有高数据吞吐量。本研究提出了相干突触互连作为通往无滤波器神经网络的途径，具有更高的路由灵活性。实验研究并评估了具有集成称重功能的相干突触受体，用于 1 GHz 130 ps 宽尖峰序列。通过使用光学注入锁定本地振荡器来实现零差检测，同时利用其相位和共积分光电二极管的响应度在接收传入的光尖峰时实现可调权重。此外，还显示了检测权重的符号切换，支持将突触分配扩展到波长和时间维度的可行性。索引词——光信号检测、神经网络硬件、电吸收调制激光器、神经形态学
乳头状甲状腺癌免疫表型通过肿瘤...靶向雄激素受体信号：历史透视
1853年，伦敦医院的外科医生亚当斯（Adams）通过组织学检查确定了第一个前列腺癌。在他的报告中，亚当斯指出，这种情况是“一种非常罕见的疾病”。现在，在150年后，随着预期寿命和筛查的增加，前列腺癌已成为男性最常见的癌症之一。在美国，每年将近20万人被诊断出患有前列腺癌，约有33,000人屈服于他们的疾病。 五十年前，男性通常被诊断为前列腺癌的七十年代，患有转移到骨骼和/或软组织的疾病。 在这样一个高级阶段的诊断是死刑，患者在2年内死亡。 查尔斯·哈金斯（Charles Huggins）在1940年代的开创性工作发现，转移性前列腺癌对雄激素剥夺疗法（ADT）做出反应，迎来了对激素疗法的合理使用，而激素疗法的使用不可替代地改变了前列腺癌疾病管理的过程。 医疗cast割是任何癌症的首次有效的全身性靶向疗法，直到今天，雄激素消融仍然是前列腺癌疗法的支柱。在美国，每年将近20万人被诊断出患有前列腺癌，约有33,000人屈服于他们的疾病。五十年前，男性通常被诊断为前列腺癌的七十年代，患有转移到骨骼和/或软组织的疾病。在这样一个高级阶段的诊断是死刑，患者在2年内死亡。查尔斯·哈金斯（Charles Huggins）在1940年代的开创性工作发现，转移性前列腺癌对雄激素剥夺疗法（ADT）做出反应，迎来了对激素疗法的合理使用，而激素疗法的使用不可替代地改变了前列腺癌疾病管理的过程。医疗cast割是任何癌症的首次有效的全身性靶向疗法，直到今天，雄激素消融仍然是前列腺癌疗法的支柱。
Imlunestrant，一种口服选择性雌激素受体降解剂
Komal L. Jhaveri 博士，医学博士，FACP 1,2； Elgene Lim 医学博士 3 ； Rinath Jeselsohn，医学博士 4； Cynthia X. Ma，医学博士 5 ； Erika P. Hamilton，医学博士 6；辛西娅·奥斯本，医学博士，7.8； Manali Bhave，医学博士 9 岁； Peter A.Kaufman，医学博士 10； J.Thaddeus Beck，医学博士 11； Luis Manso Sanchez，医学博士，12 岁； Ritesh Parajuli，医学博士 13； Hwei-Chung Wang，医学博士 14 ； Jessica J. Tao 医学博士 15； Seock-Ah Im，医学博士，16 岁；凯瑟琳·哈登（Kathleen Harnden），医学博士，17 岁； Kan Yonemori，医学博士 18 岁； Ajay Dhakal，医学博士，19 岁； Patrick Neven，医学博士，20 岁； Philippe Aftimos，医学博士，21 岁； Jean-Yves Pierga，医学博士，22 岁； Yen-Shen Lu，医学博士，23 岁；蒂莫西·拉森（Timothy Larson），医学博士，24 岁；尤兰达·杰雷斯 (Yolanda Jerez)，医学博士，25 岁； Kostandinos Sideras, 医学博士，26 岁； Joohyuk Sohn，医学博士，27 岁； Sung-Bae Kim，医学博士，28 岁； Cristina Saura，医学博士，29 岁； Aditya Bardia，医学博士，30 岁； Sarah L.Sammons，医学博士 4,31；弗朗西斯卡·巴奇翁，MS 32；李宇佳，博士 32 ； Eunice Yuen 博士 32 ； Shawn T. Estrem，博士 32； Vanessa Rodrik-Outmezguine，博士 32 岁； Bastien Nguyen 博士 32 ； Roohi Ismail-Khan，医学博士，32 岁； Lillian Smyth，医学博士，32 岁；和 Muralidhar Beeram，医学博士 33