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靶向细胞周期蛋白D1作为乳头状甲状腺癌的治疗方法
细胞周期蛋白D1充当有丝分裂传感器，该传感器特异性结合与CDK4/6，从而整合了外部有丝分裂输入和细胞周期进程。Cyclin D1与转录因子相互作用，并调节各种重要的细胞过程，包括分化，增殖，凋亡和DNA修复。因此，其失调有助于致癌。细胞周期蛋白D1在乳头状甲状腺癌（PTC）中高度表达。然而，对异常的细胞周期蛋白D1表达引起PTC的特定细胞机制知之甚少。揭示了细胞周期蛋白D1的调节机制及其在PTC中的功能可能有助于确定临床有效的策略，并为进一步的研究提供了更好的机会，从而开发了新型PTC方案，这些方案在临床上有效。本评论探讨了PTC中细胞周期蛋白D1过表达的机制。此外，我们通过与其他调节元件的相互作用来讨论Cyclin D1在PTC肿瘤发生中的作用。最后，研究并总结了针对PTC中细胞周期蛋白D1的治疗选择的最新进展。
以细胞周期蛋白 D1 为靶点治疗甲状腺乳头状癌
细胞周期蛋白 D1 是一种促有丝分裂传感器，可特异性结合 CDK4/6，从而整合外部促有丝分裂输入和细胞周期进程。细胞周期蛋白 D1 与转录因子相互作用，并调节各种重要的细胞过程，包括分化、增殖、凋亡和 DNA 修复。因此，其失调会导致致癌作用。细胞周期蛋白 D1 在乳头状甲状腺癌 (PTC) 中高度表达。然而，细胞周期蛋白 D1 异常表达导致 PTC 的具体细胞机制尚不清楚。揭示细胞周期蛋白 D1 的调控机制及其在 PTC 中的功能可能有助于确定临床有效的策略，并为进一步研究开辟更好的机会，从而开发出临床有效的新型 PTC 方案。本综述探讨了细胞周期蛋白 D1 在 PTC 中过表达的潜在机制。此外，我们讨论了细胞周期蛋白 D1 通过与其他调控元件的相互作用在 PTC 肿瘤发生中的作用。最后，研究并总结了针对 PTC 中细胞周期蛋白 D1 的治疗方案的最新进展。
CDK4 磷酸化状态以及 CDK4/6 与 BRAF/MEK 抑制在晚期甲状腺癌中的合理应用
尽管甲状腺癌 (TC) 的总体预后良好，但低分化癌 (PDTC) 和间变性癌 (ATC，最致命的人类恶性肿瘤之一) 代表着重大的临床挑战。我们已经证明，活性 T172 磷酸化 CDK4 的存在预示着对 CDK4/6 抑制药物 (CDK4/6i) 包括 palbociclib 的敏感性。这里，在所有分化良好的 TC (n=29)、19/20 PDTC、16/23 ATC 和 18/21 TC 细胞系（包括 11 个 ATC 衍生的细胞系）中检测到了 CDK4 磷酸化。缺乏 CDK4 磷酸化的细胞系对 CDK4/6i 不敏感。RNA 测序和免疫组织化学显示，没有磷酸化 CDK4 的肿瘤和细胞系呈现出非常高的 p16 CDKN2A 水平，这与增殖活性有关。在这 7 个肿瘤中，有 5 个未发现 RB1 突变。p16/KI67 免疫组织化学和先前开发的 11 基因特征识别出可能不敏感的肿瘤，这些肿瘤缺乏 CDK4 磷酸化。在细胞系中，哌柏西利与达拉非尼/曲美替尼协同作用，完全且不可逆地抑制了增殖。联合用药可预防哌柏西利诱导的耐药机制，最显著的是 Cyclin E1-CDK2 激活和磷酸化 CDK4 复合物的矛盾稳定。我们的研究支持评估 CDK4/6i 用于 ATC/PDTC 治疗，包括与 MEK/BRAF 抑制剂联合使用。
MAPK 和 PI3K 通路的双重靶向解锁 Braf 突变甲状腺癌类器官的重新分化
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据 提供（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 5 月 20 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.03.30.534915 doi：bioRxiv 预印本
晚期分化型甲状腺癌的放射性碘治疗......
甲状腺癌是最常见的内分泌肿瘤，近年来全球发病率呈快速增长趋势。分化型甲状腺癌（DTC）是最常见的病理亚型，通常可通过手术和放射性碘（RAI）治疗治愈（约85%）。放射性碘是转移性乳头状甲状腺癌（PTC）患者的一线治疗方法，但60%的侵袭性转移性DTC患者对RAI治疗产生耐药性，整体预后不良。RAI耐药的分子机制包括基因突变和融合、无法将RAI转运到DTC细胞内以及干扰肿瘤微环境（TME）。但上述因素是否是DTC患者无法从碘治疗中获益的主要因素尚不清楚。随着新生物技术的发展，增强 RAI 功能的策略已经出现，包括 TKI 靶向治疗、DTC 细胞再分化和通过细胞外囊泡 (EV) 改善药物输送。尽管有一些有希望的数据和早期成功，但大多数患者的总体生存期并未延长，疾病仍在继续进展。仍然有必要了解导致碘耐药性的遗传图谱和信号通路，并提高 RAI 增敏方法的有效性和安全性。本综述将总结 RAI 耐药性的机制、RAI 耐药性的预测生物标志物以及当前的 RAI 增敏策略。
甲状腺疾病的甲状腺疾病标记的甲基甲状腺疾病患者的关联
摘要。这项研究的建立是为了探索甲状腺激素和甲状腺敏感性指数在内的甲状腺激素和慢性肾脏疾病（CKD）在2型糖尿病患者（T2D）中的关联。CKD标记是通过基于血清肌酐（SCR）（EGFRCR）的估计肾小球过滤率（EGFR）定义的，EGFR基于Cystatin C（Cys C）（Cys C）（EGFRCYS）和尿蛋白与蛋白蛋白与crEATININANINE的比例（UACR）。甲状腺参数，包括三碘甲醇（FT3），游离甲状腺素（FT4），甲状腺刺激激素（TSH），FT3/FT4比，TSH INDEX（TSHI）和甲状腺营养性TSH INDEX（TSHI）和THYROTROPH T4抗T4抗性指数（TT4RI），测量。EGFRCYS，EGFRCR和UACR定义的CKD的患病率分别为19.9％，14.1％和50.6％。EGFRCYS和EGFRCR水平随着FT3和FT3/FT4三位数的增加而增加，而UACR水平随着FT3三分线的降低而增加。Spearman的分析表明，FT3和FT3/FT4与EGFRCYS和EGFRCR呈正相关，并与UACR负相关。在逻辑回归分析中，与最低的ft3三位数（≤4.12pmol/l）相比，ckd的调整ORS（egfrcys <60 ml/min/min/1.73 m 2）中ft3中间ft3 tertile（4.12-4.74 pmol/l）（4.12-4.74 pmol/l）和较高的ft3 tertile（> 4.74 pmol/l），调整后，未观察到甲状腺参数与EGRFCR <60 mL/min/1.73 m 2和UACR的显着关联。线性回归分析表明，在调整后的模型中，EGFRCYS与EGFRCR或UACR更强烈。在正常范围内的T2D，FT3的甲状腺功能比例中，是与CKD最密切相关的独立因素。此外，EGFRCYS而不是EGFRCR或UACR是与FT3最相关的CKD标记。
免疫疗法还是靶向治疗：甲状腺未分化癌的未来治疗方法是什么？
未分化甲状腺癌（ATC）是一种罕见且侵袭性极强的甲状腺癌（TC）。目前，尚无针对该病的有效治疗方法。过去几年，靶向治疗和免疫治疗在ATC治疗中取得了重大进展。在ATC细胞中发现了几种常见的基因突变，涉及与肿瘤进展相关的不同分子通路，并且已经研究了作用于这些分子通路的新疗法以改善这些患者的生活质量。2018年，FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF阳性的ATC，证实了其治疗潜力。同时，最近兴起的免疫疗法也引起了研究人员的广泛关注。虽然ATC的免疫疗法仍处于实验阶段，但大量研究表明免疫疗法是ATC的潜在疗法。此外，还发现免疫疗法与靶向疗法的结合可能会增强靶向疗法的抗肿瘤作用。近年来，靶向治疗或免疫治疗联合放疗或化疗的研究取得了一些进展，展示了ATC联合治疗的良好前景。本文就靶向治疗、免疫治疗及联合治疗在ATC治疗中的疗效机制及潜在效果进行分析，探讨ATC治疗的未来发展方向。
o r i g i n a l r e s a r c h在母体血清皮质醇与母体胰岛素抵抗和胎儿超声特征之间的关系
目的：已经研究了2型糖尿病（T2DM）患者的正常甲状腺激素（Th）水平及其与微血管并发症的关系。但是，敏感性与糖尿病性视网膜病（DR）之间的关系尚不清楚。因此，这项研究旨在研究敏感性与甲状腺功能卓类T2DM患者的风险之间的关系。方法：这项回顾性研究分析了422例T2DM患者，并计算了他们对TH指数的敏感性。多变量逻辑回归，广义添加剂模型和亚组分析，以检查对TH指数的敏感性与DR风险之间的关联。结果：调整了协变量后，二元逻辑回归模型在TH指数的敏感性与甲状腺功能亢进T2DM患者的敏感性之间没有统计学上的显着关联。然而，发现对TH指数的敏感性（甲状腺刺激激素指数，甲状腺反馈分数指数[TFQI]）与DR在粗制模型中的风险之间存在非线性关系；调整后的模型中的TFQI和DR。TFQI的拐点为0.23。拐点的左右效应大小（优势比）分别为3.19（95％置信区间[CI]：1.24至8.17 P = 0.02）和0.11（95％CI：0.01，0.93 P = 0.04）。此外，这种关系是由性别分层的男人维持的。在具有T2DM的甲状腺功能亢进症患者中，TH指数敏感性和DR风险与性别差异之间证明了近似的U形关系和阈值效应。这项研究对甲状腺功能与DR之间的关系有深入的了解，这对风险分层和个人预测具有重要的临床意义。关键字：甲状腺激素灵敏度，糖尿病性病变，非线性关系，性别差异
甲状腺癌中的激酶抑制剂 - 内分泌肿瘤学
目的：随着针对 VEGFR、BRAF、MEK、NTRK 和 RET 的激酶抑制剂的出现，甲状腺癌的治疗前景迅速发生了变化。我们提供了激酶抑制剂在甲状腺癌中的作用的最新综述，并讨论了即将进行的试验。设计和方法：对描述激酶抑制剂在甲状腺癌中的作用的现有文献进行了全面回顾。结果和结论：激酶抑制剂已成为转移性放射性碘难治性甲状腺癌患者的标准治疗方法。短期治疗可以重新使分化型甲状腺癌对放射性碘敏感，从而可能改善结果并避免长期使用激酶抑制剂带来的毒性。卡博替尼获批用于索拉非尼或仑伐替尼治疗失败后进展性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的挽救治疗，这增加了可用的活性药物库。无论 RET 突变状态如何，凡德他尼和卡博替尼已成为转移性髓样甲状腺癌的主要治疗方法。赛帕替尼和普拉替尼是具有抗 RET 活性的强效选择性受体激酶抑制剂，彻底改变了髓样甲状腺癌和其他具有 RET 驱动突变的癌症的治疗模式。达拉非尼加曲美替尼用于治疗 BRAF 突变的间变性甲状腺癌为这种预后不佳的恶性癌症提供了有效的治疗选择。为了设计下一代甲状腺癌药物，未来的努力将需要集中在更好地了解激酶抑制的耐药机制，包括旁路信号和逃逸突变。
甲状腺癌中的激酶抑制剂 - 内分泌肿瘤学甲状腺癌中的激酶抑制剂 - 内分泌肿瘤学
目的：甲状腺癌的治疗景观随着针对VEGFR，BRAF，MEK，NTRK和RET的激酶抑制剂的可用性而迅速变化。我们对激酶抑制剂在甲状腺癌中的作用进行了最新审查，并讨论即将进行的试验。设计与方法：对描述甲状腺癌激酶抑制剂的可用文献进行了全面综述。结果和结论：激酶抑制剂已成为转移性放射性碘 - 饮食性甲状腺癌患者的护理标准。短期治疗可以将分化的甲状腺癌重新敏感为放射性碘，从而有可能改善与长期使用激酶抑制剂相关的结果和保留毒性。Cabozantinib的批准为进行性放射性放射性碘 - 弗拉克疗法分化后，索拉非尼或Lenvatinib失败后，甲状腺癌增加了活性药物的可用武器群。vandetanib和cabozantinib已成为转移性甲状腺癌的主要治疗方法，而不管RET突变状态如何。selpercatinib和pralsetinib，有效和选择性受体激酶抑制剂具有针对RET的活性，彻底改变了甲状腺甲状腺癌和其他具有RET驱动突变的甲状腺癌的治疗范式。dabrafenib加上trametinib用于BRAF突变的甲状腺甲状腺癌为这种侵略性癌症提供了有效的治疗选择，并具有令人沮丧的预后。为了设计甲状腺癌的下一代药物，未来的努力将需要集中精力，以更好地理解对激酶抑制的抗性机制，包括旁路信号传导和逃生突变。